Metabolismo cerebral de glicose em modelos murinos da Doença de Alzheimer : tipos celulares e interpretações biológicas

Abstract

Avanços na imagem funcional permitiram a visualização do metabolismo da glicose cerebral in vivo e de forma não invasiva por meio da tomografia por emissão de pósitrons (PET) usando o radiofármaco 2-desoxi-2-[¹⁸F]fluoroglicose ([¹⁸F]FDG). Nas últimas décadas, o [¹⁸F]FDG-PET tem sido fundamental na compreensão da função cerebral e no diagnóstico de diversas patologias, especialmente a doença de Alzheimer (DA). No entanto, apesar do seu uso generalizado, a interpretação da origem celular dos sinais [¹⁸F]FDG-PET permanece controversa. Durante muitos anos, os sinais de imagem deste exame têm sido atribuídos ao metabolismo neuronal do [¹⁸F]FDG. No entanto, múltiplas linhas de evidência apontaram para um envolvimento significativo de outros tipos de células cerebrais, como as células gliais. Esta tese teve como objetivo avaliar: I) as contribuições das diferentes células cerebrais para o sinal de [¹⁸F]FDG-PET, com foco particular nos astrócitos, e II) o papel da imagem de [¹⁸F]FDG-PET na compreensão da fisiopatologia da DA. No Artigo I, fornecemos evidências de que a manipulação farmacológica do transporte de glutamato em astrócitos em ratos altera o sinal cerebral [¹⁸F]FDG-PET, mimetizando o hipometabolismo observado na DA e outras causas de demência. No Artigo II, identificamos que os oligômeros β-amiloide solúveis (AβOs) induzem anormalidades de cerebrais no sinal do [¹⁸F]FDG-PET em camundongos, mesmo na ausência de placas amiloides. A presença de alterações metabólicas detectáveis usando [¹⁸F]FDG-PET nos estágios iniciais da DA e na ausência de placas amiloides foi confirmada em dois modelos transgênicos de DA adicionais e em indivíduos não dementes negativos para amiloide no continuum da DA. Esses resultados desafiam a noção de que a deposição de placas amiloides precede as alterações da glicose cerebral, conforme postulado pelos modelos baseados em biomarcadores mais aceitos. No Artigo III, conduzimos uma análise longitudinal do metabolismo da glicose cerebral via [¹⁸F]FDG-PET em um modelo de rato transgênico da DA (TgF344-AD) em quatro idades, começando antes da deposição das placas. Paralelamente, avaliamos o comportamento, marcadores gliais, neuronais e inflamatórios, bem como a captação de glutamato nesses animais. Nossos achados sugerem que este modelo apresenta hipermetabolismo precoce no metabolismo da glicose, possivelmente relacionado à reatividade dos astrócitos e ao aumento da captação de glutamato por essas células. Nossos achados sugerem que os astrócitos contribuem para o sinal [¹⁸F] FDG-PET e os AβOs causam anormalidades precoces no metabolismo de glicose cerebral, que parecem estar relacionadas à reatividade dos astrócitos. Em conjunto, estes resultados têm implicações clínicas importantes para a interpretação do [¹⁸F]FDG-PET e, também, destacam o seu potencial como um biomarcador precoce para a DA.

Advancements in functional imaging have enabled the visualization of in vivo and non-invasive brain glucose metabolism through positron emission tomography (PET) imaging using the radiopharmaceutical 2-deoxy-2-[¹⁸F]fluoroglucose ([¹⁸F]FDG). Over the past few decades, [¹⁸F]FDG-PET has been pivotal in understanding brain function and diagnosing various pathologies, especially Alzheimer's Disease (AD). However, despite its widespread use, the interpretation of the cellular origin of [¹⁸F]FDG-PET signals remains controversial. For many years, the imaging signals from this exam have been attributed to neuronal [¹⁸F]FDG metabolism. However, multiple lines of evidence have pointed toward a significant involvement of other brain cell types, such as glial cell, in the cerebral glucose metabolism. This thesis aimed to evaluate: I) brain cell contributions to [¹⁸F]FDG-PET signals, with a particular focus on astrocytes, and II) the role of [¹⁸F]FDG-PET imaging in the understanding of AD pathophysiology. In Article I, we provided evidence that pharmacological manipulation of the astrocyte glutamate transport in rats alters the brain [¹⁸F]FDG-PET signal, mimicking the hypometabolism seen in AD and other causes of dementia. In Article II, we provided evidence that soluble amyloid-β oligomers (AβOs) induce [¹⁸F]FDG-PET abnormalities in mice, even in the absence of amyloid plaques. The presence of detectable metabolic changes using [¹⁸F]FDG-PET in the early stages of AD and in the absence of amyloid plaques has been confirmed in two additional transgenic models of AD and in non-demented amyloid-negative individuals on the AD continuum. These results challenge the notion that amyloid plaque deposition precedes brain glucose abnormalities as postulated by the most well-accepted biomarker-based models. In Article III, we conducted a longitudinal analysis of brain glucose metabolism via [¹⁸F]FDG-PET in the AD transgenic rat model (TgF344-AD) rats at four time points, starting before plaque deposition. In parallel, we evaluated these animals’ behavior, glial, neuronal, and inflammatory markers, as well as glutamate uptake at the same ages. Our findings suggest that this model exhibits early hypermetabolism in glucose metabolism, possibly related to astrocyte reactivity and increased glutamate uptake by these cells. All findings suggest astrocytes contribute to the [¹⁸F]FDG-PET signal, AβOs cause early glucose brain abnormalities, which seem to be related to astrocyte reactivity. Altogether, these results have important clinical implications for the interpretation of [¹⁸F]FDG-PET and, also highlight its potential as an early biomarker for AD.