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dc.contributor.advisorMello, Carlos Fernando dept_BR
dc.contributor.authorMalfatti, Carlos Ricardo Maneckpt_BR
dc.date.accessioned2007-08-24T05:09:52Zpt_BR
dc.date.issued2007pt_BR
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10183/10477pt_BR
dc.description.abstractO ácido metilmalônico (MMA) é um agente convulsivante endógeno que se acumula na acidemia metilmalônica, um erro inato no metabolismo caracterizado por disfunções neurológicas severas, predispondo ao aparecimento de convulsão. O mecanismo responsável pelas convulsões induzidas pelo MMA envolve a ativação do receptor NMDA. O envolvimento GABAérgico nas convulsões induzidas pelo MMA ainda não foi demonstrado. Desta forma, no presente estudo objetivou investigar o envolvimento de macanismos GABAérgicos nas convulsões induzidas pelo MMA. Ratos adultos foram injetados (i.c.v.) com muscimol (46 pmol/1 ml), baclofen (0.03, 0.1 and 0.3 mmol/1 ml), MK- 801 (6 nmol/1 ml), piridoxine (2 mmol/ 4 ml) ou salina (0.15 mmol/1 ml). Após trinta minutos, MMA (0.3, 0.1 and 3 mmol/1 ml) ou NaCl (6 mmol/1 ml, i.c.v.) eram injetados. Após estas injeções, os animais eram transferidos imediatamente para um campo aberto, sendo observado o aparecimento de convulsões. Após a avaliação comportamental, foi dosada a atividade glutamato descarboxilase (GAD) em homogeneizado de córtex cerebral, mensurando a quantidade de 14CO2 liberado do L-[14C]-glutamato. As convulsões foram confirmadas pelo estudo eletrencefalográfico. O MMA induziu convulsões do tipo crônicas de forma dose-dependente e reduziu a atividade da GAD no córtex cerebral ex vivo. A atividade da GAD correlacionou-se negativamente com a duração das convulsões (r=- 0.873, P<0.01), mas somente o MK-801 e a piridoxina reverteram à inibição da GAD pelo MMA. Estes resultados sugerem o envolvimento de mecanismos GABAérgicos nas convulsões induzidas pelo MMA, e que a inibição da GAD depende da ativação de receptores NMDA ou da proteção da enzima pela piridoxina. Por fim, o presente estudo propôs, de forma inovadora, o envolvimento do sistema GABAérgico nas convulsões induzidas pelo MMA e o envolvimento dos receptores NMDA na falha da transmissão GABAérgica.pt_BR
dc.description.abstractMethylmalonic acid (MMA) is an endogenous convulsing compound that accumulates in methylmalonic acidemia, an inborn error of the metabolism characterized by severe neurological dysfunction, including seizures. The mechanisms by which MMA causes seizures involves the activation of the NMDA receptors, but whether GABAergic mechanisms are involved in the convulsions induced by MMA is not known. Therefore, in the current study we investigated the involvement of GABAergic mechanisms in the convulsions induced by MMA. Adult rats were injected (i.c.v.) with muscimol (46 pmol/1 ml), baclofen (0.03, 0.1 and 0.3 mmol/1 ml), MK-801 (6 nmol/1 ml), pyridoxine (2 mmol/ 4 ml) or physiological saline (0.15 mmol/1 ml). After thirty minutes, MMA (0.3, 0.1 and 3 mmol/1 ml) or NaCl (6 mmol/1 ml, i.c.v.) was injected. The animals were immediately transferred to an open field and observed for the appearance of convulsions. After behavioral evaluation, glutamate decarboxylase (GAD) activity was determined in cerebral cortex homogenates by measuring the 14CO2 released from L-[14C]-glutamic acid. Convulsions were confirmed by electroencephalographic recording in a subset of animals. MMA caused the appearance of clonic convulsions in a dose-dependent manner and decreased GAD activity in the cerebral cortex ex vivo. GAD activity negatively correlated with duration of MMA-induced convulsions (r=-0.873, P<0.01), in an individual basis. Muscimol, baclofen, MK-801 and pyridoxine prevented MMA-induced convulsions, but only MK-801 and pyridoxine prevented MMA-induced GAD inhibition. These data suggest GABAergic mechanisms are involved in the convulsive action of MMA, and that GAD inhibition by MMA depends on the activation of NMDA receptors or enzyme protection by pyridoxine. While in this study we present novel data about the role of the GABAergic system in MMAinduced convulsions, the central role of NMDA receptors in the neurochemical actions of MMA is further reinforced since they seem to trigger GABAergic failure.en
dc.format.mimetypeapplication/pdfpt_BR
dc.language.isoporpt_BR
dc.rightsOpen Accessen
dc.subjectNMDA receptorsen
dc.subjectÁcido metilmalônicopt_BR
dc.subjectGADen
dc.subjectErros inatos do metabolismopt_BR
dc.subjectMethylmalonic acidemiaen
dc.subjectConvulsõespt_BR
dc.subjectConvulsionen
dc.subjectReceptor NMDApt_BR
dc.titleEnvolvimento do sistema GABAérgico nas alterações comportamentais eletrencefalográficas e neuroquímicas induzidas pela injeção de metilmalonato no ventrículo de ratospt_BR
dc.typeTesept_BR
dc.contributor.advisor-coPerry, Marcos Luiz Santospt_BR
dc.identifier.nrb000598743pt_BR
dc.degree.grantorUniversidade Federal do Rio Grande do Sulpt_BR
dc.degree.departmentInstituto de Ciências Básicas da Saúdept_BR
dc.degree.programPrograma de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímicapt_BR
dc.degree.localPorto Alegre, BR-RSpt_BR
dc.degree.date2007pt_BR
dc.degree.leveldoutoradopt_BR


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