Efeitos do beta-bloqueador bucindolol na modulação do remodelamento do ventrículo direito em modelo de hipertensão pulmonar induzida por monocrotalina

Abstract

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é caracterizada pelo aumento da resistência vascular pulmonar (RVP). Em decorrência, há elevação da pós-carga imposta ao ventrículo direito (VD) e hipertrofia. Assim, com aumento de consumo de O2 pelo miocárdio, é provável que o estresse oxidativo esteja participando do desenvolvimento e progressão desta doença. Sabe-se que o bloqueio beta-adrenérgico diminui a mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca à esquerda, porém pouquíssimas pesquisas referem sua utilização na insuficiência cardíaca à direita. O bucindolol é um beta-bloqueador que atua nos receptores β1, β2, α1 e com propriedade simpatolítica. O objetivo deste estudo foi testar a hipótese de que o tratamento com bucindolol poderia reduzir a hipertrofia do VD e melhorar a função sistólica e diastólica do miocárdio. Foram utilizados ratos Wistar machos pesando 130±10 gramas divididos em quatro grupos (n=7-10/grupo): monocrotalina sem bucindolol (MCT SEM BCD), monocrotalina bucindolol (MCT+BCD), controle sem bucindolol (CTR SEM BCD) e controle bucindolol (CTR+BCD). A HAP foi induzida por meio de uma dose única de monocrotalina (60 mg/Kg – i.p.). Após duas semanas, os animas foram tratados por sete dias com bucindolol (2 mg/Kg/dia – i.p.) ou veículo. No 22º dia após a administração da monocrotalina, os animais foram anestesiados (i.p.) com quetamina (90 mg/Kg) e xilazina (10 mg/Kg), submetidos à ecocardiografia, cateterismo da artéria femoral, cateterismo do VD e decapitados, com posterior coleta dos tecidos. Os resultados foram avaliados utilizando ANOVA de duas vias (Sigma Plot 12.0) seguida pelo teste de Student-Newman-Keuls, com nível de significância P<0,05. Os animais monocrotalina apresentaram diminuição (22%) no ganho da massa corporal e o bucindolol não foi eficaz em reduzir a hipertrofia ventricular direita encontrada nesta doença. A congestão pulmonar encontrada nos animais com HAP, foi atenuada (22% inferior) nos que receberam o tratamento com o beta-bloqueador. A HAP ocasionou aumento da lipoperoxidação e bucindolol não melhorou este acontecimento. Os animais MCT+BCD além de apresentarem redução nas pressões sistólica (37%) e diastólica final do ventrículo direito (60%), foram capazes de manter uma contratilidade elevada concomitantemente a uma maior capacidade de relaxamento, visualizada através das derivadas de pressão. O bucindolol esteve associado a benefícios na função ventricular direita (tais como mudança de área fracional, TAPSE, fração de encurtamento, volume sistólico e débito cardíaco). Além disso, minimizou a RVP (25%) e a pressão da artéria pulmonar (30%), tornando menor o esforço do miocárdio para exercer sua função de bomba. A HAP também promoveu alterações no controle autonômico cardíaco e vascular. O tratamento com bucindolol reduziu a atividade simpática e aumentou a atividade parassimpática. Assim, concluímos que bucindolol foi o fator contribuinte para atenuar a disfunção ventricular direita causada pela HAP.

Pulmonary arterial hypertension is a rapidly progressive disease with poor prognosis, characterized by increase in pulmonary vascular resistance. As a result, there is an elevation of afterload imposed to the right ventricle and hypertrophy. Thus, since there is a rise in myocardial oxygen consumption, it is probable that oxidative stress is contributing to the development and progression of this disease. It is known that beta-adrenergic blockade reduces mortality in patients with left ventricular heart failure, but limited studies relate their use in right ventricular heart failure. The bucindolol is a beta-blocker that acts on receptors β1, β2, α1 and presents sympatholytic property. The aim of this study was to test the hypothesis that treatment with bucindolol could reduce right ventricular hypertrophy and improve systolic and diastolic function of the myocardium. Male Wistar rats weighing 130±10 grams were divided into four groups (n=7-10/group): monocrotaline without bucindolol (MCT WITHOUT BCD), monocrotaline bucindolol (MCT+BCD), control without bucindolol (CTR WITHOUT BCD) and control bucindolol (CTR+BCD). Pulmonary arterial hypertension was induced by a single dose of monocrotaline (60 mg/Kg – i.p.). After two weeks, the animals were treated for seven days with bucindolol (2 mg/Kg/day – i.p.) or vehicle. Twenty-two days after administration of monocrotaline, the animals were anesthetized intraperitoneally with ketamine (90 mg/Kg) and xylazine (10 mg/Kg), underwent echocardiography, catheterization of the femoral artery and of the right ventricle, decapitation and subsequent collection of tissues (heart, lungs, liver and tibia). The results were analyzed using two-way ANOVA (Sigma Plot 12.0) followed by 10 Student-Newman-Keuls test, with P<0.05 of significance level. The MCT WITHOUT BCD animals showed a decrease (22%) in the gain of body mass and the bucindolol was not effective in reducing right ventricular hypertrophy found in this disease. Pulmonary congestion found in animals with PAH, was attenuated (22%) in those receiving beta-blocker treatment. Pulmonary arterial hypertension increased lipid peroxidation and bucindolol did not improve this outcome. The MCT+BCD animals, besides of presenting a reduction in systolic (37%) and end-diastolic right ventricle pressures (60%), were able to maintain a high contractility together with a greater capacity of relaxation, observed by the derived pressures. The bucindolol was associated with improvements in right ventricular function (such as fractional area change, TAPSE, shortening fraction, stroke volume and cardiac output). In addition, it was able to minimize the pulmonary vascular resistance (25%) and pulmonary artery pressure (30%), reducing myocardium effort to exert its pump function. PAH also promoted changes in cardiac and vascular autonomic control. However, treatment with bucindolol reduced the sympathetic and increased parasympathetic activities. Thus, we conclude that bucindolol was the contributing factor to attenuate right ventricular dysfunction caused by PAH.