Perfil metabólico de camundongos deficientes para o receptor B1 de cininas submetidos à dieta de cafeteria

Abstract

A obesidade é um distúrbio da homeostasia energética de etiologia multifatorial que pode levar ao desenvolvimento de comorbidades, tais como, diabetes, hipertensão e síndrome metabólica. Entender os fatores que desencadeiam essa patologia pode resultar no desenvolvimento de tratamentos tanto curativos como preventivos. A desregulação de vários sistemas fisiológicos que estão envolvidos na ativação de vias metabólicas relacionadas a processos que levam ao ganho de peso e/ou ao desenvolvimento das complicações relacionadas. Dentro destes, o sistema calicreína-cinina (SCC) tem sido mostrado como importante na regulação da sensibilidade à leptina, sensibilidade à ação e secreção da insulina e cascata inflamatória. O SCC é formado por uma via metabólica envolvida em inúmeros processos biológicos, tais como regulação da pressão arterial, inflamação, resistência à insulina e metabolismo energético, cujos efetores são peptídeos chamados de cininas. As principais cininas em humanos são bradicinina e seu metabólito, des-Arg9-bradicinina, sendo formados a partir da clivagem do cininogênio pela ativação de uma classe de enzimas denominadas calicreínas. Uma vez formadas, as cininas irão ativar dois receptores de membrana acoplados à proteína G, denominados B1 e B2. O receptor B2 (BDKB2R) é constitutivamente expresso nos tecidos, enquanto o receptor B1 (BDKB1R) tem um baixo nível de expressão na maioria dos tecidos, sendo sua expressão induzida por inflamação. Evidências recentes têm demostrado que além de seus efeitos vasoativos, o SCC também está envolvido na regulação do metabolismo energético. Isso foi evidenciado através de experimentos com uso de animais nocaute para os receptores B1 e B2. O BDKB1R demostrou desempenhar um papel importante na modulação da sensibilidade à insulina além de estar envolvido em outras vias metabólicas relacionados à leptina e ao metabolismo hepático. A dieta de cafeteria (CAF) consiste em uma dieta composta por alimentos altamente palatáveis com alto teor calórico. O modelo consiste em acrescentar, associar ou substituir a ração padrão para roedores por alimentos calóricos consumidos por humanos, como chocolate, amendoim, salsichas, leite condensado, bolo, biscoitos, refrigerante, entre outros, oferecidos ad libitum. A CAF é composta principalmente por carboidratos simples, açucares refinados, alto teor de gordura saturadas e/ou trans, e baixo teor de proteínas, micronutrientes e fibras. Além de ser pobre em nutrientes, a dieta de cafeteria possui uma alta palatabilidade, tendo como consequência uma hiperfagia voluntária, onde os animais podem ter um consumo de calorias de 30 a 40% maior quando comparados com animais alimentados com dieta rica em lipídios, o que leva a uma exacerbação das disfunções metabólicas. Entretanto, apesar do exposto acima, até o momento não existem estudos que tenham avaliado os efeitos da dieta de cafeteria no metabolismo de animais deficientes para o receptor B1 de cininas. Dessa forma, a presente dissertação foi constituída a fim de avaliar esses mecanismos, sendo constituída de duas partes. A primeira de um referencial teórico sobre o tema e a segunda de um de um estudo experimental que avaliou os efeitos da dieta CAF no metabolismo de animais deficientes para o receptor B1de cininas.

Obesity is a disorder of energy homeostasis with multifactorial etiology that can lead to the development of comorbidities, such as diabetes, hypertension and metabolic syndrome. Understanding the factors that trigger this pathology can result in the development of curative and preventive treatments. The deregulation of several physiological systems, that are involved in the activation of metabolic pathways related to processes, leads to weight gain and/or the development of related complications. Among these, the kallikrein-kinin system (KKS) has been shown to be important in regulation of leptin sensitivity, action and secretion of insulin and inflammatory cascade. Kalikrein-Kinin system is a metabolic pathway involved in numerous biological processes, such as blood pressure regulation, inflammation, insulin resistance, and energy metabolism, having the kinins peptides as effectors. . The main kinins in humans are bradykinin and its metabolite, des-Arg9-bradykinin, being formed from the cleavage of cininogen by the activation of a class of enzymes called kallikreins. Once formed, the kinins will activate two G protein coupled receptors, called B1 and B2. The B2 receptor (BDKB2R) is constitutively expressed in tissues, whereas the B1 receptor (BDKB1R) has a low level of expression in most tissues, and its expression is induced by inflammation. Recent evidence has shown that in addition to its vasoactive effects, KKS is also involved in the regulation of energy metabolism. This was evidenced by experiments using knockout animals for B1 and B2 receptors. BDKB1R has been shown to play an important role in the modulation of insulin sensitivity and to be involved in other metabolic pathways related to leptin and hepatic metabolism. The cafeteria diet (CAF) consists of a diet composed of highly palatable foods with high caloric content. The model consists of add, associate or replace the standard chow for rodents with caloric foods consumed by humans, such as chocolate, peanuts, sausages, condensed milk, cake, cookies, soft drinks, among others, offered ad libitum. CAF is composed mainly of simple carbohydrates, refined sugars, high saturated and/or trans fats, and low protein, micronutrient and fiber content. In addition to being poor in nutrients, the CAF diet has a high palatability, resulting in a voluntary hyperphagia, where the animals can have a calorie consumption 30 to 40% higher when compared to animals fed a diet rich in lipids, which leads to an exacerbation of metabolic dysfunctions. However, despite the exposed above, to date there are no studies that have evaluated the effects of the cafeteria diet on the metabolism of knockout animals to the B1 kinin receptor. Thus, the present dissertation was constituted in order to evaluate these mechanisms, being constituted of two parts. The first is a background of the subject and the second one is an experimental study that evaluated the effects of the CAF diet on the metabolism of kinin B1 receptor knockout mice.