Bases genéticas e moleculares da artrite reumatoide : investigação do papel dos receptores NK62 e dos fatores de apoptose na susceptibilidade e patogênese da doença
dc.contributor.advisor | Chies, Jose Artur Bogo | pt_BR |
dc.contributor.author | Matte, Maria Cristina Cotta | pt_BR |
dc.date.accessioned | 2019-04-30T02:35:21Z | pt_BR |
dc.date.issued | 2018 | pt_BR |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10183/193625 | pt_BR |
dc.description.abstract | A Artrite Reumatoide (AR) é caracterizada como uma doença autoimune e de caráter sistêmico altamente debilitante. Acredita-se que esta patologia apresenta uma etiologia multifatorial, visto que fatores genéticos e ambientais influenciam no desenvolvimento da doença. A inflamação crônica e progressiva presente nas articulações sinoviais é uma das principais características da AR, juntamente com o desenvolvimento de um processo hiperplásico que resulta na formação de um tecido invasor conhecido como pannus. A medida que a doença evolui, esses processos promovem a degradação de ossos e cartilagens da articulação de forma irreversível. Diversos mecanismos celulares estão envolvidos na patogênese da AR, dentre eles a apoptose destaca-se como um dos eventos centrais, uma vez que esse processo parece atuar diretamente no desenvolvimento da hiperplasia sinovial bem como contribuir para a persistência de células do sistema imune na articulação sinovial e, desta forma, para a perpetuação do processo inflamatório. As células Natural Killer exercem um importante papel imunomodulatório através da liberação de citocinas como TNF-α e INF-γ na articulação sinovial. No líquido sinovial de pacientes com AR, as células NK apresentam um perfil fenotípico diferenciado, caracterizado pela elevada expressão de CD56 e receptores CD94/NKG2, os quais determinam um maior potencial de sinalização em detrimento da atividade citotóxica. Ainda, acredita-se que a expressão desses receptores está associada a menores taxas de apoptose, contribuindo para o acúmulo dessas células na articulação. A apoptose é um evento celular regulado por uma intrincada rede de moléculas como Fas, FasL, família Bcl-2, p53 e caspases, sendo um processo importante na manutenção do equilíbrio do organismo. Na AR, apesar de várias células mostrarem-se susceptíveis aos eventos de apoptose in vitro, baixas taxas de apoptose são observadas in vivo. Acredita-se que há um prejuízo na indução de apoptose no contexto inflamatório da AR. Esse prejuízo pode estar relacionado a diferentes fatores como: a presença de Fas e FasL solúveis, expressão de fatores anti-apoptóticos como Bcl-2 por fibroblastos sinoviais e mutações em p53. Considerando todos esses aspectos, o presente trabalho teve como objetivo contribuir para a compreensão do papel dos receptores NKG2, dos fatores de apoptose e 10 de citocinas na susceptibilidade e patogênese da AR. A investigação dos polimorfismos nos genes NKG2 não evidenciou qualquer relação das variantes NKG2A, NKG2C e NKG2D com a susceptibilidade ou a severidade à AR. Com relação ao papel dos polimorfismos em genes que codificam proteínas de apoptose, identificamos as variantes FAS -670AA e BCL-2 -938CC como potenciais marcadores de susceptibilidade à doença, e as variantes FAS -1377GG e TP53 Pro/Pro como fatores importantes na modulação da severidade da AR. Na investigação da contribuição dos fatores solúveis sFas, sFasL e citocinas na patofisiologia da AR, destacaram-se a participação dos fatores sFas, IL-6, IL-10 e TNF-α. | pt_BR |
dc.description.abstract | Rheumatoid arthritis (RA) is characterized as a systemic and highly debilitating autoimmune disease. It is believed that the development of the disease has a multifactorial etiology, since genetic and environmental factors are associated to its susceptibility. The major features of RA include a chronic and progressive inflammation in the synovial joints, along with the development of a hyperplastic process that results in a growing of an invading tissue known as pannus. As disease progress, irreversible bone and cartilage destruction is observed. The RA pathogenesis is regulated by several and distinct molecular mechanisms. Among them, apoptosis stands out as one of the central events, since this process seems to act directly in the development of synovial hyperplasia, as well as, may contribute to the immune system cells survival in the synovial joint and consequently, lead to the perpetuation of the inflammatory process. Natural Killer (NK) cells plays an important immunomodulatory role through the release of cytokines, as TNF-α and INF-γ into the synovial joint. In the synovial fluid of RA patients, NK cells shows an distinct phenotype - characterized by the high expression of CD56 and CD94/NKG2 receptors - which determine a greater potential of signaling in detriment of the cytotoxic activity. Furthermore, it is suggested that the expression of NKG2 receptors is associated to lower apoptosis rates, contributing to the accumulation of these cells in the synovial joint. Apoptosis is a cellular event regulated by an intricate network of molecules such as Fas, FasL, Bcl-2 family, p53 and caspases. In addition, apoptosis is an important process involved in body's homeostasis maintenance. In RA, although several cells seems to be susceptible to apoptosis events in vitro, low rates of apoptosis are observed in vivo. The most acceptable hypothesis is related to an apoptosis impairment, which may be related to different factors as the presence of soluble Fas and FasL molecules, expression of anti-apoptotic factors such as Bcl-2 by synovial fibroblasts and mutations in p53. Taking into account all these facts, the present thesis aimed to contribute to the understanding of NKG2 receptors, apoptosis factors and cytokines role in the susceptibility and pathogenesis of RA. Investigation of the NKG2 polymorphisms showed no relationship of the NKG2A, NKG2C and NKG2D variants with RA susceptibility or 12 severity. Considering the role of polymorphisms in the genes that encodes apoptosis proteins, we identified FAS-670AA and BCL-2-938CC variants as potential disease susceptibility markers, and the FAS-1377GG and TP53Pro/Pro variants as important modulation factors of RA severity. The investigation of the soluble factors as sFas, sFasL and cytokines contribution in the pathophysiology of RA, the participation of the sFas, IL-6, IL-10 and TNF-α factors was highlighted. | en |
dc.format.mimetype | application/pdf | pt_BR |
dc.language.iso | por | pt_BR |
dc.rights | Open Access | en |
dc.subject | Artrite reumatóide | pt_BR |
dc.subject | Apoptose | pt_BR |
dc.subject | Polimorfismo | pt_BR |
dc.title | Bases genéticas e moleculares da artrite reumatoide : investigação do papel dos receptores NK62 e dos fatores de apoptose na susceptibilidade e patogênese da doença | pt_BR |
dc.type | Tese | pt_BR |
dc.identifier.nrb | 001082802 | pt_BR |
dc.degree.grantor | Universidade Federal do Rio Grande do Sul | pt_BR |
dc.degree.department | Instituto de Biociências | pt_BR |
dc.degree.program | Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular | pt_BR |
dc.degree.local | Porto Alegre, BR-RS | pt_BR |
dc.degree.date | 2018 | pt_BR |
dc.degree.level | doutorado | pt_BR |
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Ciências Biológicas (4059)