A influência do Gene CHRNA5 no transtorno por uso de Crack/Cocaína

Abstract

O transtorno por uso de cocaína é um problema de saúde pública mundial e está associado com criminalidade e violência. Por ser de natureza hidrossolúvel, a cocaína pode ser administrada por diferentes vias, sendo o crack a forma da cocaína fumada. Os receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) são mediadores importantes do sistema de recompensa e podem modular a liberação de dopamina. Eles são canais iônicos, formados por 5 subunidades homólogas onde diferentes combinações dessas subunidades influenciam as propriedades do receptor. Os receptores contendo α5 possuem permeabilidade aumentada ao cálcio e são considerados mais responsivos. A subunidade auxiliar α5, codificada pelo gene CHRNA5, compõe receptores funcionais apenas na presença de uma subunidade primária e uma complementar. Variantes no CHRNA5, principalmente o rs16969968, têm sido associadas à dependência de diferentes substâncias, como nicotina, cocaína e álcool. Diversos trabalhos têm associado o alelo de menor frequência (alelo A) ao risco para dependência de nicotina e proteção contra a dependência de cocaína. Entretanto, este SNP e demais variantes presentes no CHRNA5 não foram avaliadas na susceptibilidade à dependência de crack. Por ser administrado na forma fumada, é sugerido que o crack poderia produzir maior efeito de reforço comparado à cocaína, que é administrada de forma inalada ou intravenosa. Neste trabalho, nosso objetivo foi avaliar se variantes do CHRNA5 influenciam a dependência de crack e se essas influências são similares à observada para a dependência de cocaína (inalada ou intravenosa) ou à nicotina, que também é uma droga fumada. Foram avaliados 3 SNPs no gene CHRNA5 (rs16969968, rs588765, rs514743). Observamos que o alelo G do rs16969968 foi associado com risco para a dependência de crack, corroborando estudos prévios que avaliaram a dependência de cocaína. Também reportamos, pela primeira vez, uma associação do rs588765 com dependência de crack. Este SNP, capaz de promover alterações nos níveis de RNA mensageiro, foi associado previamente com dependência de nicotina e de álcool. Dados promissores também foram encontrados na avaliação de haplótipos, corroborando os resultados obtidos na análise de polimorfismos individuais. Além destas análises genéticas, nós formulamos uma hipótese relacionada ao efeito paradoxal do rs16969968 sobre as dependências de nicotina e crack/cocaína. Nós sugerimos que o alelo G promoveria proteção contra a dependência de nicotina devido ao seu papel sobre a regulação positiva e risco para dependência de crack/cocaína devido ao seu papel sobre a relação dopaminérgica fásico/tônica, que permite uma diferença substancial de liberação dopaminérgica extracelular entre níveis basais e sob uso da droga. O conjunto de dados reforça o complexo papel da variabilidade genética em receptores nicotínicos sobre diferentes transtornos por uso de substâncias, apontando para a necessidade de mais estudos que contribuam para o detalhamento destes mecanismos. O avanço desse tipo de abordagem pode levar a novas perspectivas para a prevenção e manejo deste grave problema de saúde pública.

The cocaine use disorder is a global public health problem and it is associated with both crime and violence. Since cocaine has water-soluble properties, it can be administered by different routes, with crack being the smoked one. The dopaminergic release may be modulated by nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs), which are important mediators of the reward system. These receptors are ion channels with different properties according to the combinations of the 5 homologous subunits that compose them. Receptors containing α5 subunit present increased calcium permeability and are more responsive. Such subunit is encoded by the CHRNA5 gene, variants in this gene, mostly rs16969968, have been associated with addiction of different substances, such as nicotine, cocaine and alcohol. Several studies have associated the minor allele (A) with risk for nicotine addiction and protection against cocaine addiction. However, this SNP and other variants in the CHRNA5 were not evaluated specifically regarding susceptibility to crack dependence. Since it is administered in the smoked form, it is suggested that crack might produce a greater stimulant effect compared to cocaine, which is administered by snorted or intravenous form. This study evaluated 3 SNPs in the CHRNA5 gene (rs16969968, rs588765, rs514743) was aiming in order to appraise its influence on crack addiction susceptibility and if this effect is similar to cocaine addiction or nicotine addiction, another smoked drug. The rs16969968 G allele was associated with risk to crack addiction, corroborating previous studies that evaluated cocaine addiction. We also reported, for the first time, an association of rs588765 with crack addiction. This SNP, can affect mRNA levels, and it was previously associated with nicotine and alcohol addiction. Moreover, haplotype findings are in agreement with those in the single markers analyses. In addition to these genetic analyses, we formulated a hypothesis related to the paradoxical effect of rs16969968 on nicotine and crack cocaine addictions. It is important to note that although this hypothesis has not been tested experimentally, it was formulated based on previous literature. Our findings highlight the complex role of genetic variability regarding nicotinic receptors in different substance use disorders, pointing to the need of further studies to explore in more details these mechanisms. The improvement of this approach may lead to new perspectives for the prevention and management of these serious public health problems.