Descoberta de novos protótipos n-fenilpiperazínicos heteroarilazólicos candidatos a fármacos antipsicóticos atípicos

Abstract

Este trabalho descreve a descoberta dos novos protótipos N-fenilpiperazínicos pirazólico LASSBio-579 (10a) e 1,2,3-triazólico LASSBio-581 (10c), os quais foram planejados a partir da simplificação estrutural do fármaco antipsicótico atípico clozapina (8). A avaliação do perfil de afinidade e atividade intrínseca de LASSBio-579 e LASSBio-581 indicam sua habilidade de se ligar a receptores dopaminérgicos da família D2-like, onde atuam como agonistas pré-sinápticos. Adicionalmente, a investigação das propriedades antipsicóticas destes dois protótipos em modelos comportamentais permitiu confirmar sua eficácia, a qual é também dependente da modulação de receptores serotoninérgicos 5-HT2A e 5-HT1A. O pronunciado perfil de ação antipsicótica evidenciado para estes derivados N-fenilpiperazínicos em protocolos farmacológicos in vivo confirmou sua importância como novos protótipos neuroativos candidatos a fármacos para o tratamento da esquizofrenia.

This work describes the discovery of new N-phenylpiperazine prototypes belonging to pyrazole series, i.e. LASSBio-579 (10a), or to 1,2,3-triazole series, represented by LASSBio-581 (10c), which were designed from the structural simplification of the atypical antipsychotic drug clozapine (8). The evaluation of the affinity and intrinsic activity profiles of LASSBio-579 and LASSBio-581 indicate its ability to bind dopamine receptors from D2-like family, acting as pre-synaptic agonists. Additionally, the investigation of the antipsychotic properties of these two prototypes in behavioral models has confirmed its effectiveness, which is also dependent on the modulation of serotoninergic receptors 5-HT2A and 5-HT1A. The pronounced antipsychotic effect evidenced for these N-phenylpiperazine derivatives through in vivo pharmacological assays confirmed their importance as new neuroactive drug-candidate prototypes for the treatment of schizophrenia.