Efeitos do TDAH e de variantes genéticas do receptor de glicocorticoide sobre volumes cerebrais

Abstract

Vários estudos relacionaram o TDAH à uma desregulação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), envolvido na resposta ao estresse, e a alterações neuroanatômicas, como a redução do volume de certas regiões cerebrais. O receptor de glicocorticoide (GR), codificado pelo gene NR3C1, desempenha um papel fundamental na resposta ao estresse. A ativação do fator de transcrição GR regula a expressão de um grande número de genes e tem efeitos rápidos na excitabilidade neuronal. Considerando as evidências que ligam a variação genética do eixo HPA em transtornos psiquiátricos e volumes cerebrais, nós hipotetizamos que a variação no NR3C1 poderia moderar a associação relatada entre o TDAH e volume subcortical cerebral. Para isso, avaliamos os volumes do accumbens, amígdala, caudado, hipocampo, putâmen e volume intracraniano em 100 adultos com TDAH e 60 controles avaliados no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. O diagnóstico de TDAH seguiu os critérios do DSM-5 e a aquisição das imagens foi conduzida em um scanner Siemens Magnetom Spectra 3T. A genotipagem foi realizada pela plataforma Infinium PsychArray-24 BeadChip, com posterior seleção de polimorfismos baseados em filtros genômicos e agrupamento por desequilíbrio de ligação, resultando em 47 variantes independentes incluídas na análise final. Interações entre as variantes e o diagnóstico de TDAH nas seis regiões cerebrais investigadas foram avaliadas usando modelo linear geral seguido de correção para múltiplos testes. Análises in silico foram realizadas para avaliar potenciais efeitos funcionais dos SNPs significativamente associados nas análises de interação. Os volumes intracraniano e do hipocampo se mostraram menores em casos comparado aos controles. Dos polimorfismos incluídos nas análises finais, vários apresentaram efeitos opostos de acordo com o diagnóstico de TDAH, principalmente no accumbens e na amígdala. Os SNPs rs10052957 e rs41423247, com papéis funcionais definidos, encontraram-se entre aqueles com efeitos significativos. Análises in silico revelaram que os SNPs que sobreviveram à correção de múltiplos testes e que apresentaram potenciais efeitos funcionais estavam em desequilíbrio de ligação com o rs6198, um SNP conhecido por estabilizar a isoforma GRβ, aumentando sua expressão. Nossos resultados indicam que as diferenças de volume de regiões cerebrais em indivíduos com TDAH e controles podem ser influenciadas por variantes no gene codificador de GR.

Several studies have suggested that ADHD is associated with dysregulation of the Hypothalamic–Pituitary–Adrenal (HPA) axis, involved in stress-response, and with neuroanatomic alterations, such as reduced volume in certain brain regions. The glucocorticoid receptor (GR), encoded by the NR3C1 gene, plays a pivotal role in the stress response. The activated GR transcription factor regulates the expression of a large number of genes, and it has rapid effects on neuronal excitability. Considering the evidence linking HPA axis genetic variation in psychiatric disorders and brain volumes, we hypothesize that variation in NR3C1 could moderate the reported association between ADHD and brain subcortical volume. For this purpose, we evaluated the volumes of accumbens, amygdala, caudate, hippocampus, putamen and intracranial volume in 100 adults with ADHD and 60 controls, assessed at Hospital de Clínicas de Porto Alegre. The diagnosis of ADHD followed DSM-5 criteria and the images acquisition were conducted in a Siemens Magnetom Spectra 3T scanner. Genotyping was performed on the Infinium PsychArray-24 BeadChip platform, with a posterior selection of polymorphisms based on genomic filters and pruning, resulting in 47 independent variants included in the final analysis. Interactions between variants and ADHD diagnosis on the six brain regions investigated were evaluated using general linear model followed by correction for multiple tests. In silico analyses were performed to assess the potential functionality effects for the SNPs significantly associated in the interaction analyses. The hippocampus and intracranial volumes were decreased in cases when compared to controls. Of the polymorphisms included in the final analyses, several presented opposite directions of effects according to ADHD status, mostly on accumbens and amygdala. The rs10052957 and rs41423247, with functional role described, were among the significant SNPs. In silico analyses revealed that the SNPs that survived multiple test correction and had potential functional effects were in strong Linkage Disequilibrium with rs6198, a SNP known for stabilize the isoform GRβ, increasing its expression. Our findings indicate that volume differences of specific brain regions in subjects with ADHD and controls might be influenced by variants in the GR encoding gene.