Síntese de novos híbridos derivados de tacrina, lofina, pirimidina e carboidratos, compostos com potencial aplicação no tratamento da doença de Alzheimer

Abstract

A melhora da capacidade cognitiva através da utilização de um inibidor reversível das enzimas colinesterases (ChEI) consiste atualmente na principal estratégia terapêutica para o tratamento sintomático da doença de Alzheimer (DA), para a qual ainda não existe cura. No contexto da busca por novos fármacos mais eficientes e com menos efeitos colaterais que os disponíveis no mercado, protótipos análogos aos fármacos anti-Alzheimer têm sido estudados na literatura, contendo principalmente derivados da tacrina. Compostos híbridos combinando dois núcleos bioativos conectados por uma cadeia alquílica espaçadora permitem uma dupla ação no sítio ativo das colinesterases, interagindo no sítio catalítico (CAS) e no periférico (PAS) da acetilcolinesterase (AChE) e da butirilcolinesterase (BuChE). Neste trabalho, a síntese dos compostos de interesse envolveu a preparação prévia dos núcleos separados na forma de derivados nucleofílicos e eletrofílicos. O núcleo tacrina foi obtido através de protocolos existentes na literatura, sintetizado na forma de 9-alquilaminotacrinas. O núcleo lofina foi preparado na forma de 9-alquilaminolofinas inéditas, cuja etapa chave foi a obtenção do núcleo imidazólico através de uma reação tetracomponente. Na sequência foram obtidos os híbridos tacrina-pirimidina e lofina-pirimidina, contendo o núcleo pirimidina derivado da reação de Biginelli. Esses compostos não apresentaram a atividade esperada, provavelmente devido a uma repulsão estereoeletrônica na molécula que dificultou a interação com a enzimas AChE e BuChE. Duas séries de híbridos derivados de carboidratos foram obtidas em poucas etapas a partir dos precursores naturais D-xilose, D-ribose e D-galactose, contendo as hidroxilas protegidas pelo grupo acetonídeo. Os híbridos tacrina-carboidratos inibiram ambas as enzimas AChE e BuChE na escala nanomolar de concentração, com maior afinidade pela AChE. Já os híbridos lofina-carboidratos foram amplamente seletivos para a BuChE. Os estudos de modelagem molecular mostraram que o uso da cadeia espaçadora adequada permitiu a dupla interação enzimática, com posicionamento ótimo dos núcleos no CAS e no PAS da AChE e da BuChE. Os núcleos glicosídicos atuam no PAS da AChE via interações CH/π, ligações de hidrogênio e interações hidrofóbicas com as metilas do grupo acetonídeo. Considerando o baixo número de etapas para a síntese, a alta potência inibitória e a biocompatibilidade, os derivados de carboidratos sintetizados neste trabalho são potenciais candidatos à aplicação no tratamento paliativo da doença de Alzheimer.

Cholinesterases inhibitors (ChEI) remain the most effective therapeutic approach for the symptomatic treatment of Alzheimer's disease (AD) for which there is still no cure. In the quest of search for new drugs with improved efficacy and less side effects, several Alzheimer's drug analogues, especially tacrine derivatives, have been synthesized and studied in the recent years. Alkylene-linked hybrids containing two bioactive moieties provide a double interaction with both catalytic site (CAS) and peripheral site (PAS) of acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE). In this work, the synthesis of desired hybrids required previous preparation of all nuclei as nucleophilic and electrophilic derivatives. Tacrine nucleus was obtained as 9- aminoalkyl-tacrines, according to previous literature protocols. The key step for synthesis of lophine derivatives was the four-component reaction to obtain the imidazole ring in the 9- aminoalkyl-lophines. With this in hand, the lophine-pyrimidine and tacrine-pyrimidine were syntesized, containing pyrimidine nucleus derived from Biginelli reaction. Two series of natural-based carbohydrate hybrids from D-xylose, D-ribose and D-galactose were obtained, with sugar moiety protected by acetonide group. Tacrine-carbohydrates hybrids were found to be potent inhibitors of both AChE and BuChE in the nanomolar concentration scale, with more affinity for AChE. The lophine-carbohydrate hybrids were strongly selective for BuChE. Molecular modeling studies predict that the alkylene linker enables the correct positioning of the two moieties with CAS and PAS to allow optimal interactions with the binding cavity. Moreover, the glycosyl moieties interact with PAS via CH/π, hydrogen bonds and hydrophobic interactions through their methyl groups of acetonide. Considering the short synthesis, the high inhibitory potency and the biocompatibility, the carbohydrate-based hybrids synthesized in this work are potential candidates for the treatment of Alzheimer's disease.