Estudo de pré-formulação do kaempferol e seus complexos com ciclodextrina com vistas ao desenvolvimento de formas farmacêuticas sólidas orais

Abstract

Introdução: O Kaempferol (KPF) é um flavonoide com uma ampla gama de propriedades farmacológicas que se mostra um candidato a fármaco promissor com vistas à administração oral, a despeito de suas reduzidas solubilidade aquosa e biodisponibilidade. Para o desenvolvimento de formas farmacêuticas sólidas orais é recomendável realizar um estudo de pré-formulação para a obtenção de um produto final adequado. Neste sentido, o estudo de compatibilidade entre fármaco e excipientes é de grande relevância, assim como o uso de estratégias farmacêuticas a fim de incrementar a hidrossolubilidade do KPF, como a complexação com ciclodextrinas. Objetivo: Avaliar, pela primeira vez, a compatibilidade do KPF com alguns dos excipientes mais utilizados em formas farmacêuticas sólidas e avaliar o aumento da dissolução do KPF através de sua complexação com ciclodextrina. Materiais e Métodos: Para o estudo de compatibilidade foram utilizadas as técnicas de calorimetria exploratória diferencial (DSC), termogravimetria (TGA), espectroscopia de infravermelho por transformada de fourier (FTIR) com suporte de duas técnicas multivariadas: análise hierárquica de agrupamento (HCA) e análise de componentes principais (PCA), bem como ensaios quantitativos por HPLC após testes de estresse isotérmico (IST). Os estudos foram desenvolvidos com misturas binárias de KPF:excipientes na proporção 1:1 (p/p). Diagramas de solubilidade foram preparados a fim de avaliar a solubilidade aquosa do KPF com β-ciclodextrina (βCD) e hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPβCD) em diferentes tempos de análise e, posteriormente, complexos com KPF/βCD e KPF/HPβCD foram preparados pela técnica de liofilização e caracterizados por métodos espectroscópicos, calorimétrico e microscópico. Resultados e Discussão: a partir dos resultados calorimétricos, verificou-se interações do KPF com todos os excipientes, com exceção da celulose microcristalina. Por outro lado, nenhuma incompatibilidade foi observada quando FTIR combinado com análise multivariada foi empregada. Da mesma forma, nenhuma incompatibilidade foi confirmada após análise por IST. A análise dos diagramas de solubilidade do KPF com as ciclodextrinas revelou um aumento da concentração de KPF solubilizada em meio aquoso, assim como a geração de soluções supersaturadas e o efeito parachute. Entretanto, os teores de KPF no complexo sólidos foram reduzidos e a forma de complexação não pôde ser completamente elucidada. Conclusões: Embora os resultados da análise térmica sugerissem interação física do KPF e dos excipientes analisados, exceto pela celulose microcristalina, isso não significa necessariamente uma incompatibilidade. Com base nos resultados do FTIR e nos dados obtidos das análises de PCA, HCA e IST, foi excluída a possibilidade de incompatibilidade KPF – excipientes, demonstrando a importância do uso combinado de técnicas neste tipo de investigação. As soluções supersaturadas geradas com as ciclodextrinas disponibilizaram altas concentrações de KPF solubilizadas em meio aquoso em pouco tempo de experimento, sugerindo a necessidade de uma maior investigação com vistas a elucidar o mecanismo de complexação o potencial das ciclodextrinas em aumentar a dissolução e biodisponibilidade do KPF.

Introduction: Kaempferol (KPF) is a flavonoid with a wide range of pharmacological properties that is increasingly attractive as a drug candidate for oral administration despite its reduced aqueous solubility and oral bioavailability. For the development of solid oral pharmaceutical dosage forms it is necessary to carry out a preformulation study to obtain a suitable final product. In this sense, the compatibility study between drug and excipients is of great relevance, as well as the use of pharmaceutical strategies in order to increase KPF aqueous solubilization, such as complexation with cyclodextrins. Objective: To evaluate, for the first time, the compatibility of KPF with some of the most used excipients in solid dosage forms and to evaluate the increase of the aqueous solubility of KPF through the complexes with cyclodextrin. Materials and Methods: For compatibility studies the following techniques were employed: differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetry (TGA), fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) supported by two multivariate techniques: hierarchical grouping analysis (HCA) and principal component analysis (PCA), as well as quantitative HPLC assays after isothermal stress tests (IST). The studies were developed with binary KPF:excipients blends in the 1:1 (w/w) ratio. Solubility diagrams were prepared in order to evaluate the solubility of KPF with β-cyclodextrin (βCD) and hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) at different times, and later on complexes with KPF/βCD and KPF/HPβCD were prepared by lyophilization technique and characterized by spectroscopic, calorimetric and microscopic methods. Results and Discussion: according to the calorimetric results, interactions of the KPF with all the excipients were verified, except with microcrystalline cellulose. On the other hand, no incompatibility was observed when FTIR combined with multivariate analysis was employed. Similarly, no incompatibility was confirmed after IST analysis. The solubility diagrams of KPF with the cyclodextrins demonstrated an increase in the concentration of KPF solubilized in aqueous medium, as well as the generation of supersaturated solutions and a parachute effect. However, KPF content in the freeze-dried powders were low and the real mechanism by KPF complexation with CD was not clarified. Conclusions: Although the results of the thermal analysis suggested physical interaction of KPF and the excipients analyzed, except for microcrystalline cellulose, this does not necessarily mean an incompatibility. Based on the results of the FTIR and the data obtained from the analysis of PCA, HCA and IST, the possibility of KPFexcipients incompatibility was excluded, demonstrating the importance of using multiple techniques in this approach. The supersaturated solutions generated with the cyclodextrins provided high concentrations of KPF solubilized in aqueous medium in short time of experiment, suggesting that further studies are necessary to clarify both the mechanism of KPF complexation and the potential of cyclodextrins to increase KPF dissolution and bioavailability.