Desenvolvimento e caracterização de sistemas de liberação contendo kaempferol para administração intranasal e oral

Abstract

Kaempferol (KPF) é um flavonoide com diversas propriedades farmacológicas, dentre elas, podemos destacar a atividade anti-inflamatória, antioxidante e antitumoral. Entretanto, a baixa hidrossolubilidade e biodisponibilidade comprometem sua utilização terapêutica. Nesse contexto, o objetivo do trabalho foi desenvolver estratégias farmacotécnicas para melhorar as características biofarmacêuticas do KPF, no caso, nanoemulsões para administração intranasal e dispersões sólidas para a via oral. Primeiramente, um método por cromatografia líquida de alta eficiência foi validado para a quantificação do KPF em diferentes matrizes (nanoemulsão, mucosa nasal, fluido receptor e cérebro de ratos). Duas formulações foram desenvolvidas: nanoemulsão (KPF-NE) e nanoemulsão mucoadesiva contendo quitosana (KPF-MNE). Ambas nanoemulsões apresentaram tamanho nanométrico inferior a 190 nm, baixo índice de polidispersão, potencial zeta negativo pra KPF-NE e positivo para KPF-MNE e teor superior a 96%. Uma maior força mucoadesiva foi observada para KPF-MNE, bem como maior permeação através da mucosa nasal. Ainda, foi verificado que a administração intranasal da KPF-MNE aumentou o teor de KPF no cérebro de ratos em relação a KPF-NE e KPF livre. Além disso, KPF-MNE apresentou atividade citotóxica em células de glioma superior a KPF-NE, com indução de apoptose. Dispersões sólidas contendo KPF e como carreador, Poloxamer 407 (1:5, p:p), foram desenvolvidas por dois métodos de preparo (fusão e evaporação do solvente) e ambas aumentaram significativamente a solubilidade aparente e apresentaram similar perfil de dissolução em meio ácido (aproximadamente 100% em 2h). Em contrapartida, KPF livre apresentou dissolução incompleta. Após a administração oral da dispersão sólida em ratos, houve aumento significativo (aproximadamente 2 vezes) na extensão de absorção (ASC) em comparação ao KPF livre. Portanto, KPF-MNE apresenta-se como um promissor sistema de liberação para KPF através da via intranasal para o tratamento de GBM, bem como dispersões sólidas são uma estratégia eficaz para aumentar a dissolução e biodisponibilidade oral do KPF.

Kaempferol (KPF) is a flavonoid with several pharmacological properties, among them we can highlight the anti-inflammatory, antioxidant and anti-tumor activity. However, low water solubility and bioavailability compromise its therapeutic use. In this context, the objective of the study was to develop pharmacotechnical strategies to improve the biopharmaceutical characteristics of KPF. Nanoemulsions containing KPF were developed for intranasal administration and solid dispersions for the oral route. First, a high performance liquid chromatography method was validated for the quantification of KPF in different matrices (nanoemulsion, nasal mucosa, receptor fluid and murine brain). Two formulations were developed: nanoemulsion (KPF-NE) and mucoadhesive nanoemulsion containing chitosan (KPF-MNE). Both nanoemulsions had a nanometric size (less than 190 nm), low polydispersity index, negative zeta potential for KPF-NE and positive for chitosan-containing KPF-MNE, KPF content greater than 96% and compatible pH for intranasal administration. Higher mucoadhesive strength was observed for the formulation as well as increased permeation through the nasal mucosa. Intranasal administration of KPF-MNE has been shown to increase KPF content in the rat brain relative to KPF-NE and free KPF. In addition, KPF-MNE showed cytotoxic activity in glioma cells superior to KPF-NE, with induction of apoptosis. Solid dispersions containing the Poloxamer 407 as carrier (1: 5) were developed by two methods of preparation (solvent evaporation and melting method) and both significantly increased apparent solubility and showed similar dissolution profile (approximately 100% in 2h). In contrast, free KPF showed incomplete dissolution. After oral administration of the solid dispersion in rats, there was a significant (approximately 2-fold) increase in extent of absorption (ASC) compared to free KPF. Therefore, KPF-MNE presents as a promising delivery system for KPF through the intranasal route for the treatment of GBM, as well as solid dispersions are an effective strategy to increase the dissolution and oral bioavailability of KPF.