Imunobiologia e imunogenética de desordens gestacionais e transtorno do espectro autista

Abstract

Esta tese apresenta artigos de dados e trabalhos teóricos envolvendo imunologia da gestação, desordens gestacionais e imunogenética do Transtorno do Espectro Autista (TEA). Este trabalho está dividido em duas partes, a primeira sendo composta por quatro capítulos, e a segunda parte, por três capítulos totalizando sete artigos diferentes. Uma introdução geral precede as duas partes principais, onde são apresentados conceitos importantes abordados ao longo dos textos. A gestação humana é um processo complexo que envolve diferentes sistemas fisiológicos que sofrem influência do sistema imune materno. Complicações gestacionais e seus possíveis gatilhos ambientais são apresentados nesta tese, com destaque para desequilíbrios nos níveis de citocinas nessas condições. Além disso, é abordado o componente genético das respostas imunes aos diferentes desafios ambientais enfrentados durante a gravidez pela mãe e pelo feto em desenvolvimento. O TEA é uma condição que impacta o neurodesenvolvimento fetal, além de afetar as habilidades cognitivas e sociais dos indivíduos acometidos, geralmente manifestando-se antes dos três anos de idade. Sabe-se que o TEA possui um forte componente genético com altas taxas de herdabilidade e de concordância entre gêmeos monozigóticos. Além disso, o TEA possui um importante componente ambiental. Sabe-se, ainda, que distúrbios imunológicos são um componente do TEA. Nesta linha, são abordados polimorfismos em genes relacionados ao sistema imunológico no contexto do TEA. Um dos fatores ambientais fortemente sugeridos como risco para TEA são algumas complicações gestacionais, principalmente aquelas com fundo inflamatório. Assim, diferentes aspectos imunológicos e ambientais durante a gravidez podem ser fatores-chave para o desenvolvimento de distúrbios gestacionais e/ou para a incidência de problemas neurológicos na prole. Na “Parte I” desta tese são abordados aspectos imunológicos da gestação humana, juntamente com discussões sobre o papel das vesículas extracelulares no contexto de gravidez bem-sucedida e de complicações gestacionais e em diferentes doenças infecciosas. Ao longo da “Parte II”, são apresentados genes relacionados ao sistema imunológico, nos quais diferentes polimorfismos, especificamente variantes genéticas pró-inflamatórias, variantes genéticas do MHC e variantes genéticas imunometabólicas, já foram estudados no contexto do autismo e TEA. Diferentes gatilhos inflamatórios durante a gravidez que já foram indicados como fatores de risco para a manifestação de TEA em crianças nascidas dessas gestações são também aqui discutidos. Nesse contexto, destacam-se as consequências da ativação imune materna (MIA) e sua influência no feto em desenvolvimento. Além disso, é proposta uma conexão mecanicista entre os principais distúrbios relacionados à inflamação na gravidez e risco para autismo considerando o “universo das vesículas extracelulares”. Por fim, são apresentados resultados de estudos imunogenéticos envolvendo a deleção do gene NKG2C e variantes nos genes NKG2D e NKG2A em pacientes com TEA e em seus respectivos pais biológicos.

This thesis presents data and theoretical studies involving gestational immunology, gestational disorders, and immunogenetics of Autism Spectrum Disorder (ASD). This work is divided into two parts, each consisting of four chapters, totaling eight different articles. A general introduction precedes these two main parts, where important concepts covered throughout the texts are presented. Human pregnancy is a complex process that involves different physiological systems, which are influenced by the maternal immune system. Gestational complications and their possible environmental triggers are also presented in this thesis, highlighting imbalances in cytokine levels under these conditions. In addition, the genetic component of immune responses to the different environmental challenges faced during pregnancy by the mother and the developing fetus is addressed. ASD is a condition that impacts both fetal neurodevelopment and the cognitive and social abilities of affected individuals, usually manifesting before the age of three. ASD is known to have a strong genetic component with high heritability and agreement rates between monozygotic twins. In addition, it has an important environmental component. Immune disorders are also known to be a component of ASD. In this line, polymorphisms in genes related to the immune system in the context of ASD are addressed. Strongly suggested environmental risk factors for ASD are gestational complications, especially those with an inflammatory background. Thus, different immunological and environmental aspects during pregnancy may be key factors for the development of gestational disorders and/or for the incidence of neurological problems in the offspring. In “Part I” of this thesis, immunological aspects of human pregnancy are discussed, along with discussions about the role of extracellular vesicles in the contexts of both successful and complicated pregnancies and in different infectious diseases. “Part II” presentes genes related to the immune system, in which different polymorphisms have already been studied in the context of autism and ASD, specifically proinflammatory genetic variants, MHC genetic variants, and immunometabolic genetic variants. Different inflammatory triggers during pregnancy that were already suggested as risk factors for ASD in children born of these pregnancies are also discussed. In this context, the consequences of maternal immune activation (MIA) and its influence on the developing fetus are highlighted. In addition, a mechanistic connection between major inflammation-related disorders in pregnancy and risk for autism considering the “extracellular vesicle universe” is proposed. Finally, results of immunogenetic studies involving deletion of the NKG2C gene and variants in the NKG2D and NKG2A genes in ASD patients and their respective biological parents are presented.