Genética e neuroimagem no TDAH e fenótipos relacionados

Abstract

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é altamente prevalente e leva a prejuízos em diversos domínios. Compreender mais sobre sua etiologia pode romper estigmas que o acompanham e fornecer novas perspectivas para o tratamento. Avanços genéticos recentes têm contribuído substancialmente para isso, embora a maioria dos fatores genéticos envolvidos permaneça desconhecida. Endofenótipos, como aspectos de neuroimagem, constituem em uma estratégia promissora na compreensão da fisiopatologia e da arquitetura genética de transtornos psiquiátricos. Nesse sentido, a presente Tese busca compreender aspectos de neuroimagem e genética do TDAH na vida adulta através de métodos estruturais de ressonância magnética utilizando desde métodos clássicos, abordagens data-driven e técnicas de difusão (conectividade estrutural). Além disso, a Tese explora variantes genéticas envolvidas no TDAH e outros fenótipos relacionados por meio de abordagens single-SNP e gene-wide além de escores de risco poligênico. A Tese inclui ainda dados clínicos de estudo de seguimento em TDAH em adultos, procurando relacionar diferentes desfechos a bases biológicas. O conjunto geral de resultados contribui na compreensão da neurobiologia do TDAH, demonstrando, por exemplo, associações entre regiões fronto-estriatais e tratos de substância branca e o TDAH em duas amostras independentes. Além disso, utilizando abordagens mais clássicas, estendemos para adultos associações já robustamente demonstradas em crianças entre o TDAH e volumes subcorticais e áreas corticais. A presente Tese também mostra em uma abordagem gene-wide a associação de uma variante do gene da Synaptotagmina com a integridade estrutural da substância branca, além da associação de uma variante específica com o Transtorno por Uso de Crack. Dada a alta complexidade do fenótipo TDAH, a presente Tese é parte do início dos esforços científicos no sentido de uma avaliação integrada das bases genéticas e neurobiológicas do transtorno.

The Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is highly prevalent and leads to impairment in several domains. The understanding about its etiology can break stigmas and provide new perspectives for treatment. Recent genetic advances have contributed substantially to this, although most of the genetic factors involved remain unknown. Endophenotypes, as neuroimaging features, constitute a promising approach for understanding the pathophysiology and genetic architecture of psychiatric disorders. In this sense, the present Thesis sough to understand neuroimaging and genetics aspects of ADHD in adulthood through structural magnetic resonance imaging, using classical methods, data- driven approaches and diffusion techniques (structural connectivity). In addition, the Thesis explores genetic variants involved in ADHD and other related phenotypes through single-SNP and gene-wide approaches, as well as polygenic risk scores. This Thesis also include clinical follow-up data of adults with ADHD, aiming to investigate biological basis underlying different clinical outcomes. The overall results contributes to the understanding of ADHD neurobiology, demonstrating, for instance, associations between fronto-striatal regions and subjacent white matter tracts and ADHD in two independent samples. Also, using a more classical approach, we have extended into adults previously robustly associations between ADHD and subcortical volumes and cortical areas in children. The present Thesis also shows in a gene-wide approach the association of Synaptotagmin gene variants with structural integrity of the white matter, as well as the association of a specific variant with Crack Use Disorder. Given the high complexity of the ADHD phenotype, this Thesis is part of the beginning of scientific efforts towards an integrated assessment of the genetic and neurobiological basis of the disorder.