Interação dos sistemas endocanabinóde e colinérgico muscarínico no processamento de memórias aversivas no hipocampo dorsal e cortex infralímbico de ratos

Abstract

Os sistemas endocanabinóide e colinérgico muscarínico têm um importante papel modulador sobre a atividade neural tanto excitatória, quanto inibitória no sistema nervoso central, participando de inúmeros processos, entre eles, os mecanismos de aprendizagem e memória. Partindo do fato de que os receptores canabinóides CB1 têm alta concentração em áreas relevantes para a memória, como o hipocampo (responsável pelo componente contextual), ou o córtex infralímbico (envolvido na manutenção da extinção), inicialmente investigamos os efeitos do potente agonista CB1, CP55,940 sobre a consolidação e a reconsolidação da memória: essa área cortical ainda não fora estudada nesta etapa do processamento de memórias, nem aquele fármaco havia sido adequadamente investigado. A seguir, visando compreender o possível sinergismo entre os sistemas endocanabinóide CB1 e colinérgico muscarínico M4 no processamento de memórias aversivas em ratos, estudamos os efeitos da infusão concomitante de concentrações subefetivas do agonista CB1 e da toxina muscarínica seletiva para M4 (MT3 - extraída da peçonha da serpente mamba verde africana), na área CA1 do hipocampo, sobre a consolidação da memória, verificando também seus efeitos sobre a plasticidade neural de ratos Wistar machos adultos. Os resultados do presente trabalho mostraram uma clara modulação endocanabinóide, tanto da consolidação quanto da reconsolidação da memória, envolvendo igualmente receptores CB1 no hipocampo e no córtex infralímbico: o efeito amnéstico duradouro foi diferente do obtido por nosso grupo usando a menos seletiva Anandamida em outra tarefa, aversiva inibitória (de Oliveira Alvares et al., 2008b): as diferenças farmacológicas e entre tarefas explicariam, em parte, esses achados contrastantes. Na segunda parte, onde estudamos o sinergismo apenas na consolidação, constatamos uma forte interação complementar dos subsistemas CB1 e M4 afetando a resposta comportamental, com efeito amnéstico observado apenas na presença dos dois fármacos juntos (CP55,940+MT3, cada qual em concentração subefetiva). A infusão concomitante de ambos, nessas mesmas concentrações, também foi capaz de inibir a indução e a manutenção da potenciação de longa duração (LTP) na mesma região CA1 hipocampal, reforçando a hipótese de que a semelhança farmacológica observada nos efeitos de cada subsistema, com agonistas ou antagonistas, em cada uma das diferentes fases da memória, sugere que cada subsistema atua como “sobressalente”, complementar ao outro.

The endocannabinoid and muscarinic cholinergic systems play a pivotal role in the modulation of neural activity, both excitatory and inhibitory, in the central nervous system, taking part in numerous processes, among which are mechanisms of learning and memory. Based on the fact that cannabinoid receptors CB1 have high concentration in areas relevant to memory, such as the hippocampus (responsible for the contextual component), or the infralimbic cortex (involved in the maintenance of extinction), we initially investigated the effects of the potent CB1 agonist CP55,940 on the consolidation and reconsolidation of memory: neither has this cortical area been studied in this phase of memory processing nor has this drug been adequately investigated. In order to understand the possible synergism between the endocannabinoid CB1 and the muscarinic cholinergic M4 systems in the processing of aversive memories in rats, we studied the effects of the concomitant infusion of subthreshold concentrations of the CB1 agonist and the selective muscarinic toxin for M4 (MT3 – extracted from the venom of the African green mamba snake), in the CA1 region of the hippocampus, on the consolidation of memory, also verifying their effects on the neural plasticity of adult male Wistar rats. The results of the present study evidenced a clear endocannabinoid modulation, both in the consolidation and reconsolidation of memory, equally involving CB1 receptors in the hippocampus and infralimbic cortex: the long-lasting amestic effect differed from that obtained by our group using the less selective Anandamide in another behavioral experiment, the aversive inhibitory task (de Oliveira Alvares et al., 2008b): pharmacological differences and those between tasks would explain, in part, these contrasting results. In the second part, in which we studied the synergism only in consolidation, we found a strong complementary interaction between CB1 and M4 subsystems affecting the behavioral response, with an amestic effect only observed in the presence of both drugs together (CP55,940+MT3, each in a subthreshold concentration). The concomitant infusion of both, in these same concentrations, was also able to inhibit the induction and maintenance of long term potentiation (LTP) in the same CA1 region of the hippocampus, reinforcing the hypothesis that the pharmacological similarities observed in the effects of each subsystem, using agonists or antagonists, in each of the different memory phases, suggest that each subsystem acts as a “spare”, complementary to each other.