Monitoramento terapêutico da ciclosporina em pacientes pediátricos submetidos a transplante de medula óssea no HCPA por abordagem farmacocinética populacional (popPK)

Abstract

Introdução: A terapia de imunossupressão no transplante de órgãos é fundamental para evitar que o sistema imunológico do receptor reaja contra o enxerto transplantado. A ciclosporina A (CsA) é utilizada como profilaxia na prevenção de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) que acomete os pacientes submetidos ao transplante de célula tronco hematopoiética (TCTH). Devido à alta variabilidade inter e intraindividual nos parâmetros farmacocinéticos, a toxicidade grave e a estreita janela terapêutica, recomenda-se o monitoramento terapêutico (MTF) da CsA. O MTF feito com auxílio dos métodos tradicionais apresentam desvantagens, principalmente em crianças submetidas ao TCTH. O uso da farmacocinética populacional (popPK) auxilia na melhor individualização das doses, pois os modelos popPK incluem as covariáveis que influenciam na exposição ao fármaco. Objetivo: Desenvolver modelo popPK para CsA em pacientes pediátricos submetidos TCTH alogênico no Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Materiais e Métodos: Projeto aprovado no CEP/HCPA. Pacientes submetidos ao TCTH com idade 1-18 anos (n = 5) foram incluídos no estudo. Pacientes receberam dose 2-4 mg/kg de CsA por infusão continua com início dois dias antes do transplante. Quando ocorreu a enxertia a administração foi trocada para via oral, na dose de 2-4 mg/kg. As amostras de sangue total foram coletadas esporadicamente a partir de 4-5 dias após o início do tratamento e na primeira dose oral e CsA foi quantificada por quimiluminescência. Analise farmacocinética populacional foi realizada no software NONMEN® (v. 7.4). Resultados: Modelo de um-compartimento com absorção e eliminação de primeira ordem melhor descreveu os dados, com os seguintes parâmentos farmacocinéticos: clearance 9.75 L/h, volume de distribuição 16.9 L, constante de absorção 0.55 h-1 e biodisponibilidade de 69%. Nenhuma covariável foi adicionada ao modelo. Variabilidade interindividual foi atribuída ao clearance e biodisponibilidade. Simulações com biodisponibilidades variando entre 30-80% mostraram que a dose oral utilizada no protocolo da CsA em pediatria podem ser supraterapêuticas no pico e subterapêuticas no vale de 12 horas. Conclusão: Os resultados preliminares demonstram a necessidade de revisão da posologia oral da CsA usada na pediatria do HCPA.

Introduction: Immunosuppressive therapy in organ transplantation is essential to prevent recipient's immune system from reacting against the transplanted graft. Cyclosporine A (CsA) is used as a prophylaxis in the prevention of graft-versus-host disease (GVHD) that affects patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Due to the high inter and intra-individual variability in pharmacokinetic parameters, severe toxicity and the narrow therapeutic window, CsA therapeutic monitoring (TDM) is recommended. The drug TDM using traditional methods has disadvantages, especially in children undergoing HSCT. The use of population pharmacokinetics (popPK) assists in better dose individualization, since popPK models include covariates that influence exposure to the drug. Objective: To develop a popPK model for CsA in pediatric patients undergoing allogeneic HSCT at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Materials and Methods: Project approved by Ethics in Research Committee/HCPA. Patients undergoing HSCT aged 1-18 years (n = 5) were included in the study. Patients received a dose of 2-4 mg/kg of CsA by continuous infusion starting two days before transplant. When grafting occurred, the administration was switched to oral, at a dose of 2-4 mg/kg. Whole blood samples were collected sporadically beginning 4-5 days after the start of treatment and in the first oral dose and CsA was quantified by chemiluminescence. Population pharmacokinetic analysis was conducted in NONMEN® (v. 7.4). Results: A one- compartment model with first-order absorption and elimination best described the data, with the following pharmacokinetic parameters: clearance 9.75 L/h, volume of distribution of 16.9 L, absorption rate constant 0.55 h-1 and bioavailability of 69%. No covariates were added to the model. Inter-individual variability was attributed to clearance and bioavailability. Simulations with bioavailability ranging from 30-80% showed that the oral dose used in CsA HCPA’s protocol in pediatrics can be supratherapeutic at the peak and sub-therapeutic in the 12-hour through. Conclusion: Preliminary results demonstrate the need to review CsA oral dosing regimen CsA used in pediatrics at HCPA.