Investigação da associação dos polimorfismos rs705708 no gene ERBB3 e rs773120 no gene PA2G4 com o diabetes mellitus tipo 1 e parâmetros clínicos e laboratoriais relacionados

Abstract

Introdução: O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença multifatorial causada pela destruição autoimune das células-beta pancreáticas. O DM1 é considerado um grave problema de saúde pública, uma vez que possui taxas de morbidade e mortalidade elevadas, além de apresentar um aumento crescente de sua prevalência na população. Sendo assim, uma melhor compreensão das bases genéticas do DM1 poderá levar à identificação de pacientes predispostos para o seu desenvolvimento. Nesse sentido, o gene ERRB3 (Erb-b2 Receptor Tyrosine Kinase 3) está envolvido em mecanismos celulares relacionados à patogênese do DM1, como apresentação de antígenos, autoimunidade e apoptose de células-beta induzida por citocinas. Assim, alguns estudos sugerem que polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) nesse gene podem conferir risco para o desenvolvimento de DM1. O SNP rs705708 (G/A) é um SNP possivelmente funcional e que parece estar associado ao risco de DM1; no entanto, os poucos estudos na literatura apresentam resultados conflitantes. O PA2G4 (Proliferation-associated protein 2G4) também é um gene candidato para essa doença, pois, além de ter um papel importante na regulação da proliferação celular e na imunidade adaptativa, atua regulando o ERBB3. Ainda não há estudos relacionando SNPs nesse gene e o DM1. Objetivo: Avaliar a associação dos SNPs rs705708 (G/A) no gene ERBB3 e do rs773120 (C/T) no gene PA2G4 com o DM1 e suas características clínicas e laboratoriais. Métodos: Este estudo foi aprovado pelo CEP-HCPA (2019-0392) e seguiu um delineamento do tipo caso-controle. Foram incluídos 976 indivíduos brancos do sul do Brasil, categorizados em 501 casos com DM1 e 475 controles sem a doença. Os SNPs estudados foram genotipados através de ensaio de discriminação alélica por PCR em tempo real. Resultados: As frequências alélicas e genotípicas dos SNPs rs705708 (ERBB3) e rs773120 (PA2G4), não diferiram entre casos e controles; não se observando uma associação desses SNPs com o DM1 mesmo após ajuste para covariáveis (idade, sexo e presença de haplótipo HLA DR/DQ de alto risco para DM1). No entanto, os pacientes com DM1 portadores do alelo A do SNP rs705708 tinham uma menor idade de diagnóstico dessa doença comparados com os pacientes com o genótipo G/G [13,5 (8,0 – 21,0) vs. 16,5 (10,0 – 23,0) anos; p= 0,027]. Interessantemente, o alelo A desse SNP também foi associado com proteção para hipertensão arterial, independente da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) e da idade [Razão de Chances (RC)= 0,605, Intervalo de Confiança (IC) 95% 0,37 – 0,98; p= 0,041]. O alelo A também foi associado com melhor função renal [TFGe mais alta e valores mais baixos de excreção urinária de albumina (p= 0,003 e 0,020, respectivamente)] comparado a pacientes com o genótipo G/G. Conclusões: Embora não tenha sido observada associação entre os SNPs estudados e o DM1, o alelo A do SNP rs705708 no gene ERBB3 parece estar associado com baixo risco de hipertensão arterial e com melhor função renal na população estudada. Mais estudos são necessários para confirmar esses resultados e para melhor elucidar os efeitos do SNP rs705708 na hipertensão e nas complicações crônicas do DM1.

Introduction: Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is a multifactorial disease caused by an autoimmune destruction of pancreatic beta-cells. T1DM is considered a serious public health problem due to its high morbidity and mortality rates, in addition to showing a growing increase in its prevalence in the population. Thus, a better understanding of the genetic basis of T1DM could lead to the identification of patients predisposed to its development. In this context, the ERRB3 gene (Erb-b2 Receptor Tyrosine Kinase 3) is involved in cellular mechanisms related to the pathogenesis of T1DM, such as antigen presentation, autoimmunity, and cytokine-induced beta-cell apoptosis. Accordingly, some studies suggest single nucleotide polymorphisms (SNPs) in this gene confer risk for the development of T1DM. The rs705708 (G/A) SNP is a possibly functional SNP that appears to be associated with risk of T1DM; however, the few studies in the literature show conflicting results. PA2G4 (Proliferation-associated protein 2G4) is also a candidate gene for this disease because, in addition to playing an important role in regulating cell proliferation and adaptive immunity, it acts by regulating ERBB3. There are still no studies relating SNPs in this gene and T1DM. Objective: To evaluate the association of rs705708 (G/A) SNP in the ERBB3 gene and rs773120 (C/T) SNP in the PA2G4 gene with T1DM and its clinical and laboratory characteristics. Methods: This study was approved by the Research Ethics Committee of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (2019-0392) and followed a case-control design. We included 976 white individuals from Southern Brazil, categorized into 501 cases with T1DM and 475 non-diabetic controls. The studied SNPs were genotyped using real-time PCR – allelic discrimination assay. Results: Both allele and genotype frequencies of ERBB3 rs705708 and PA2G4 rs773120 SNPs did not differ between cases and controls. Thus, no association of these SNPs with DM1 was observed, even after adjustment for covariates (age, gender and presence of a high risk HLA DR/DQ haplotype for T1DM). However, T1DM patients carrying the A allele of the rs705708 SNP had a lower age of T1DM diagnosis compared to patients with the G/G genotype [13.5 (8.0 – 21.0) vs. 16.5 (10.0 – 23.0) years; P= 0.027]. Interestingly, the A allele of this SNP was also associated with protection against arterial hypertension, which was independent of the estimated glomerular filtration rate (eGFR) and age [Odds ratio (OR)= 0.605, 95% Confidence Interval (CI) 0.37 – 0.98; P= 0.041]. The A allele was also associated with better renal function [higher eGFR and lower urinary albumin excretion values (P= 0.003 and 0.020, respectively)] compared to patients with the G/G genotype. Conclusions: Although no association between the studied SNPs and T1DM was observed, the A allele of rs705708 SNP in the ERBB3 gene seems to be associated with a low risk of arterial hypertension and with better renal function in the studied population. More studies are needed to confirm these results and to better elucidate the effects of rs705708 SNP on hypertension and chronic complications of T1DM.