Estresse precoce e programação do comportamento alimentar, processos emocionais e cognitivos : uma perspectiva translacional

Abstract

A exposição a adversidades no início da vida é associada a susceptibilidades para o desenvolvimento de doenças metabólicas e psiquiátricas. Entretanto, os mecanismos por trás dessa associação, bem como as características que tornam o indivíduo resiliente ou susceptível, precisam ser melhor investigados. Assim, o objetivo desta tese foi investigar os efeitos de interações genéticas e ambientais no desenvolvimento de alterações de comportamento alimentar, processos emocionais e cognitivos. Inicialmente, desenvolvemos um estudo em modelos animais e investigamos os efeitos de diferentes protocolos de estresse no início da vida na predisposição a comportamento tipo-ansioso, alterações de peso corporal e comportamento alimentar. Os resultados mostram que animais machos submetidos ao estresse de privação materna apresentam diminuição de peso corporal ao longo da vida e essa diminuição está associada à redução de consumo de ração padrão. Por outro lado, tanto a separação quanto privação maternal induz aumento de consumo de alimentos palatáveis e comportamento do tipo-ansioso na idade adulta. De forma interessante, esses resultados são sexo-específicos: em fêmeas não observamos alteração de ansiedade e resultados opostos foram vistos com relação ao consumo de alimentos palatáveis, sugerindo comportamento tipoanedônico no grupo submetido a privação maternal. Observamos também que o estresse precoce induziu alterações de conteúdo serotoninérgico na amígdala e no hipotálamo, em ambos os sexos, e redução da expressão de POMC no hipotálamo em machos. A partir desses resultados, levantamos a hipótese que os efeitos do estresse no início da vida no comportamento alimentar poderiam ser resultado da interação com redes de genes funcionais. Nessa perspectiva, com o objetivo de desenvolver uma pesquisa translacional focando em redes de genes regiões-específicas que poderiam ser afetadas pelo estresse no início da vida, desenvolvemos um estudo que analisou interações entre a exposição a adversidades no início da vida e genes relacionados ao receptor de leptina. Para tanto, realizamos um estudo em duas coortes longitudinais humanas e avaliamos a suscetibilidade ao desenvolvimento de padrões alimentares em crianças com histórico de adversidade no início da vida, considerando à expressão da rede de genes que se co-expressam com o receptor de leptina no córtex pré-frontal e no hipotálamo como possível modulador dessa associação. Os resultados desse trabalho demonstram que a interação entre adversidades no início da vida e a rede de genes que se co-expressa com o receptor de leptina no córtex pré-frontal influencia o comportamento alimentar de crianças. Esses resultados foram replicados em diferentes idades e em ambas as coortes analisadas. Por fim, considerando nossos achados em modelos animais com relação ao sistema serotoninérgico, continuamos nossos estudos em humanos e avaliamos como processos cognitivos, epigenéticos e a densidade de matéria cinzenta encefálica são modulados pela interação entre adversidades no início da vida e a rede de genes que se co-expressa com o transportador de serotonina na amígdala. Os resultados desse trabalho demonstram que a interação entre adversidades em períodos sensíveis de desenvolvimento e a rede de genes que se co-expressa com o transportador de serotonina na amígdala modula comportamentos relacionados à atenção e hiperatividade, bem como variações de metilação de DNA ao longo do genoma, e que SNPs dessa rede também são associados a variações de densidade de matéria cinzenta encefálica. Em conjunto, por meio de um estudo translacional nesta tese, identificamos um perfil genético e funcional associado à sinalização da leptina no córtex pré-frontal como um importante modulador dos efeitos de experiências adversas no comportamento alimentar. Por outro lado, evidências consistentes em nossos achados apontam que a funcionalidade da rede de genes co-expressos com o transportador de serotonina na amígdala é importante para resiliência ou risco aumentado de desenvolver psicopatologias ao longo da vida, interagindo com a presença de adversidades precoces.

Early life adversities have been associated with the susceptibility to develop metabolic and psychiatric diseases later in life. However, the mechanisms behind this association need to be further investigated, as well as the individual characteristics that provide vulnerability or resilience. Therefore, the aim of this dissertation was to investigate the effects of interactions between genetic and environmental factors on eating behavior, and emotional and cognitive processes. For this, we first investigated the effects of different animal models of early life stress on anxiety-like behavior, body weight, and eating behavior. The results showed that maternal deprivation decreases body weight throughout life and this decrease is associated with a reduction in standard chow intake. On the other hand, both maternal separation and deprivation increased consumption of palatable foods and anxiety-like behavior in male animals. Interestingly, these results were sex-specific: in females, we did not observe changes in anxiety, and opposite results were seen regarding palatable foods intake, suggesting anhedonia-like behavior in the maternal deprivation group. We also observed that both early stress models induced alterations in the serotonergic content in the amygdala and hypothalamus, and reduced POMC expression in the hypothalamus of males. From these results, we hypothesized that early life stress effects on eating behavior could result from the interaction with functional gene networks. Therefore, we developed a translational study that analyzed interactions between exposure to adversity in early life and genes associated with the leptin receptor on eating behavior patterns and metabolic parameters in children from two prospective births cohorts. The results demonstrated that the interaction between adversity in early life and a gene network that co-expresses with the leptin receptor in the prefrontal cortex influences feeding behavior of children. These results were replicated at different ages and different cohorts. Finally, considering our findings in animal models regarding the serotonergic system, we continued our studies in humans and evaluated whether cognitive, epigenetic processes, and brain gray matter density are modulated by the interaction between adversities in early life and the gene network that is co-expressed with the serotonin transporter in the amygdala. The results of this study demonstrated that the interaction between adversities early in life and the gene network that co-expresses with the serotonin transporter in the amygdala modulates behaviors related to attention and hyperactivity, as well as variations in DNA methylations; and SNPs from this network are also associated with variations in brain gray matter density. In conclusion, here we identified a genetic and functional profile associated with leptin signaling in the prefrontal cortex as an important modulator of the effects of early life adversity on eating behavior. On the other hand, strong evidence from our findings indicates that the interaction between the amygdala serotonin transporter gene network and early life adversities modulated the resilience or increased risk of developing psychopathologies throughout life.