Obtenção de derivados triterpenos semissintéticos visando às atividades antiparasitária e antifúngica

Abstract

Triterpenos destacam-se na literatura por apresentar diversas atividades biológicas relatadas. Neste contexto, a semissíntese a partir de produtos naturais é de grande importância, pois compostos provenientes de plantas podem ser estruturalmente modificados resultando em moléculas com melhores propriedades farmacológicas. As micoses cutâneas e mucocutâneas estão entre as doenças fúngicas superficiais e cutâneas mais comuns nos humanos. Trichomonas vaginalis é um protozoário parasito do trato urogenital humano, causador da tricomonose, uma doença sexualmente transmíssivel. A malária figura entre uma das dez doenças infecciosas mais predominantes no mundo, e é causada por parasitos do genêro Plasmodium. Os fármacos de escolha para tratamento destas doenças já possuem resistência relatada na literatura. Desta forma, a obtenção de novos derivados triterpênicos semissintéticos com vistas às atividades antifúngica e antiprotozoária foi realizada neste estudo. O planejamento racional resultou na obtenção de seis derivados semissintéticos a partir dos ácidos ursólico e betulínico, através de modificações nas posições C-3 e C-28 dos esqueletos triterpênicos. A atividade destes frente cepas causadoras de micoses cutânea e mucocutânea, bem como isolados de T. vaginalis e cepa de Plasmodium falciparum resistente à cloroquina, foi investigada. O composto piperazínico, derivado do ácido betulínico, demonstrou ser ativo resultando em concentração inibitória mínima para todas as espécies de fungos, T. vaginalis e atividade em concentração nanomolar contra P. falciparum. O mesmo composto, foi hemolítico e provocou 83% de liberação da enzima citosólica lactato desidrogenase lática (LDH) de T. vaginalis. Estes resultados nos indicaram que o composto poderia estar agindo na membrana do parasito, rompendo-o e levando-o consequentemente à morte. Estudos de mecanismo de ação na homeostase do cálcio em P. falciparum foram realizados, demonstrando que o composto piperazínico derivado de ácido ursólico pode atuar interferindo na homeostase do cálcio intracelular parasitário.

Triterpenes highlights in literature by presenting several biological activities reported. In this context, semisynhtesis from natural products is relevant, since compounds obtained from plants can be structurally modified resulting in molecules with improved pharmacological properties. Cutaneous and mucocutaneous mycoses are among the most widespread and common superficial and cutaneous fungal infections in humans. Trichomonas vaginalis is a protozoan parasite of the human urogenital tract, causing trichomonosis, sexually transmited disease. Malaria is one of the ten most prevalent infectious diseases worldwide, and is caused by Plasmodium parasites. The drugs of choice for treatment of these diseases have resistance report. Thus, the obtaintion of new semisynthesized triterpene derivatives aiming antifungal and antiprotozoal activities were performed in this study. The rational design resulted in six derivatives from betulinic and ursolic acid, through changes at positions C-3 and C-28 of the triterpene skeleton. The activity against fungal strains that causing cutaneous and mucocutaneous mycoses, as well as isolates of T. vaginalis and strain of P. falciparum resistant to chloroquine were investigated. The piperazinic compound, betulinic acid derivative, has proved to be active, resulting in minimal inhibitory concentration for all fungi species, T. vaginalis and against P. falciparum presented activity at nanomolar concentrations. The same compound was hemolytic and caused 83% release of lactate cytosolic enzyme lactate dehydrogenase (LDH) from T. vaginalis. These results showed that the compound could be acting on parasite membrane, disrupting it and leading to death. Studies for mechanism of action on calcium homeostasis in P. falciparum were performed, showing that the piperazinic ursolic acid derivative can act interfering with the parasite intracellular calcium homeostasis.