Adaptações metabólicas como potenciais componentes da terapia e biomarcadores prognósticos no TCE

Abstract

O trauma cranioencefálico é definido como uma lesão mecânica ao tecido encefálico, que está amplamente associada à mortalidade, e consequências crônicas aos pacientes que sobrevivem; particularmente neurodegeneração e prejuízos cognitivos. Apesar de ser fundalmentamente uma lesão mecânica as consequências clínicas do TCE têm como substrato principal alterações metabólicas que são desencadeadas imediatamente após à lesão, e que se perpetuam e difundem pelo tecido cerebral. Este dano secundário ao trauma, altera funções celulares, impede a recuperação e conduz as células para um caminho de neurodegeneração apoptótica. Portanto, entender e desvendar os componentes destas abnormalidades pode proporcionar indicadores clínicos de prognóstico e respostas a terapias, assim como alvos terapêuticos contra os mecanismos neurotóxicos associados ao TCE. O principal dilema atual relacionado ao TCE grave é sua limitação em relação à disponibilidade de arsenais terapêuticos efetivos e biomarcadores prognósticos específicos. Considerando o papel das alterações metabólicas na patofisiologia do trauma e suas consequências a longo prazo, realizamos dois estudos: (1) Um estudo pré-clínico para explorar o potencial neuroprotetor da trealose, considerado um indutor de autofagia AMPK dependente, cujo impacto na bioenergética após o TCE grave ainda não foi explorado; (2) Um estudo clínico, para desvendar as alterações no catabolismo purinérgico e identificar assinaturas purinômicas de mortalidade e de desfecho neurofuncional a longo prazo em pacientes com TCE grave. As principais descobertas desta tese revelam que a suplementação com trealose levou à melhora da atividade do complexo mitocondrial I e II nos estágios agudo e subagudo de recuperação do TCE, concomitante à atenuação de marcadores de neurodegeneração e redução do prejuízo cognitivo. Também, demonstramos no líquido cefalorraquidiano de pacientes com TCE, assinaturas do trauma sobre as taxas de interconversão de purinas, e que os níveis extracelulares de GTP e Guanosina no líquor possuem respectivamente, valor preditor de mortalidade a curto prazo e de desfechos clínicos funcionais desfavoráveis em longo prazo.

Traumatic brain injury is defined as a mechanical injury to brain tissue, largely associated with mortality, and chronic consequences for patients who survive, particularly neurodegeneration and cognitive impairment. The main current dilemma related to severe TBI is its limitation regarding the availability of effective therapeutic arsenals and specific prognostic biomarkers. Despite being fundamentally a mechanical injury, the clinical consequences of TBI have as their main substrate metabolic changes that are perpetuated and spread throughout the brain tissue. This secondary damage alters cellular functions, impedes recovery, and drives cells down a path of neurodegeneration. Therefore, understanding and unraveling the components of these abnormalities can provide clinical indicators of prognosis and responses to therapies as well as therapeutic targets against the neurotoxic mechanisms associated with TBI. Considering the role of metabolic alterations in the pathophysiology of trauma and its long-term consequences, we carried out two studies: (1) A preclinical study to explore the neuroprotective potential of trehalose, considered an inducer of AMPK-dependent autophagy, whose impact on bioenergetics after severe TBI had not yet been explored; and (2) A clinical study, to unravel changes in purinergic catabolism and identify purinomic signatures of mortality and long-term neurofunctional outcome in patients with severe TBI. The main findings of this thesis reveal that trehalose supplementation leads to improved mitochondrial complex I and II activity in the acute and subacute stages of TBI recovery, concomitant with attenuation of neurodegeneration markers and reduction of cognitive impairment. Also, we demonstrated in the cerebrospinal fluid of patients with TBI, a signature interconversion rate and dynamic of purines, and that the CSF levels of GTP and Guanosine respectively, display predictive value for short-term mortality and for unfavorable long-term functional clinical outcomes.