Controladores de elite do HIV e o desenvolvimento de vacinas

Abstract

O HIV é um vírus altamente mutante, por isso a dificuldade em produzir uma vacina protetora, tanto preventiva como terapêutica. Mesmo com os benefícios dos antirretrovirais, a AIDS persiste como problema de saúde pública, especialmente na África. A resposta imune ao HIV pode ser humoral ou celular. Os pacientes controladores de elite têm carga viral indetectável ou muito baixa sem o uso de medicamentos. Essa condição parece relacionada à resposta T CD8. Alguns alelos HLA são relacionados a essa condição na literatura, especialmente HLA-B*27:05, B*57:01, B*57:03 e B*58:01. A genética do HIV também tem influência, com alguns alelos sendo protetores para um determinado subtipo, mas não para outros. Mutações em determinados epítopos permitem o escape viral mesmo para alelos relacionados à proteção contra a doença. Existe também a possibilidade do mesmo alelo selecionar diferentes vias de escape em grupos étnicos diferentes. Neste trabalho geramos mapas com as frequências dos alelos HLAs relacionados a EC nos países africanos com essa informação disponível e os subtipos do HIV mais frequentes nestes locais. Foram modelados 7 epítopos, avaliando afinidade de ligação, transporte pela TAP, clivagem pelo proteossomo e ranking total de processamento. Foram testadas sequências de HIV depositadas no Uniprot para os subtipos mais frequentes. Algumas mutações afetam a ligação ao MHC, outras têm impacto no ranking de processamento global. O epítopo TW10 foi considerado um bom candidato para abordagens imunoterapêuticas, pois todas as mutações encontradas em sua sequência mantiveram ligação ao MHC e alto ranking de processamento. Com este trabalho desenvolvemos um modo de estimar qual o melhor epítopo a ser usado num país baseado no HLA mais frequente e no subtipo de HIV mais prevalente, com um enfoque de “geotargeting”, o que apresenta um potencial inovador a ser aplicado no desenvolvimento de novas abordagens vacinais.

HIV is a highly mutated virus, that is why it is so difficult to find a vaccine, both preventive and therapeutics. Even with the benefits of HAART, AIDS persists as a public health problem, especially in Africa. The HIV immune response can be humoral or cellular. Elite controllers patients have an undetectable or very low viral load without the use of medication. This condition appears to be related to the T CD8 response. Some HLA alleles are related to this condition in the literature, especially HLA-B*27:05, B*57:01, B*57:03 and B*58:01. HIV genetics is also important, with some alleles being protective for a certain subtype but not for others. Mutations in certain epitopes allow viral escape even for alleles related to disease protection. The same allele can select different escape routes in different ethnic groups. Subsequently, we generated maps with the frequencies of HLA alleles related to EC in African countries where this information was available and with the most frequent HIV subtypes in these locations. Seven epitopes were modeled, evaluating binding affinity, transport by TAP, proteasome cleavage and global processing ranking. HIV sequences deposited in Uniprot for the most frequent subtypes were tested. Some mutations affect MHC binding, others impact global processing ranking. The TW10 epitope was considered a good candidate for immunotherapeutic approaches, as all mutations found maintained MHC binding and high processing ranking. With this work, we developed a way to estimate the best epitope to be used in a country based on the most frequent HLA and the most prevalent HIV subtype, with a “geotargeting” view, which presents an innovative potential to be applied in the development of new vaccine approaches.