Análise integrativa dos mecanismos de patogênese em doenças lisossômicas
dc.contributor.advisor | Matte, Ursula da Silveira | pt_BR |
dc.contributor.author | Corrêa, Thiago | pt_BR |
dc.date.accessioned | 2023-02-07T05:01:22Z | pt_BR |
dc.date.issued | 2022 | pt_BR |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10183/254149 | pt_BR |
dc.description.abstract | Doenças lisossômicas (DLs) causam acúmulo intracelular de substratos e deficiência no tráfego de macromoléculas. O armazenamento do substrato pode impactar uma ou várias vias que contribuem para o dano celular. Vias morfogênicas e de crescimento como Hedgehog (Hh), mTOR e insulina estão envolvidas na fisiopatologia das DLs. A via Hh é afetada com expressão anormal e alterações nos níveis e distribuição de proteínas Hh. mTOR pode ter um atraso em sua reativação e desregular o término da autofagia e manutenção dos lisossomos. A resistência à insulina causada por mudanças nas jangadas lipídicas também foi descrita em diferentes DLs. Portanto, exploramos como estas vias podem estar relacionadas, mostrando que uma abordagem de medicina de redes pode ser uma ferramenta valiosa para o melhor entendimento da patogênese em DLs. Assim, utilizamos ferramentas de biologia de sistemas para investigar novos elementos associados com a dilatação da aorta em mucopolissacaridoses (MPS). Identificamos genes candidatos associados com processos biológicos, incluindo respostas inflamatórias, deposição de colágeno e metabolismo de lipídeos que podem contribuir para a patogênese da dilatação da aorta em MPS I e MPS VII. Por último, foram identificados novos genes candidatos e vias que convergem em mecanismos funcionais envolvidos nos defeitos de formação precoce do circuito neural, no qual podem indicar pistas sobre o comprometimento cognitivoem pacientes com MPSII. Tais mudanças moleculares durante o neurodesenvolvimento podem preceder as evidências morfológicas e clínicas, destacando aimportância do diagnóstico precoce e do desenvolvimento de novas drogas. | pt_BR |
dc.description.abstract | Lysosomal storage diseases (LSDs) cause intracellular accumulation of substrates and deficiency in trafficking of macromolecules. The substrate storage can impact one or several pathways which contribute to cell damage. Morphogenic and growth pathways such as hedgehog (Hh), mTOR and insulin are involved in the pathophysiology of LSDs. Hh pathway is affected with abnormal expression and changes in protein levels. mTOR may have a delay in reactivation and deregulate termination of autophagy and reformation of lysosomes. Insulin resistance caused by changes in lipids rafts also has been described in different LSDs. Therefore, we explored how specific signaling pathways can be related to specific LSDs, showing that a system medicine approach could be a valuable tool for the better understanding of LSD pathogenesis. Moreover, we used systems biology tools to investigate new elements that may be involved in aortic dilatation in Mucopolysaccharidoses (MPS) syndrome. We identified candidate genes associated with biological processes related to inflammatory responses, deposition of collagen, and lipid metabolism that may contribute to pathogenesis of aortic dilatation in the MPS I and MPS VII. Finally, we identified new candidate genes and pathways that converge into functional mechanisms involved in early neural circuit formation defects and could indicate clues about cognitive impairment in patients with MPSII. Such molecular changes during neurodevelopment may precede the morphological and clinical evidence, highlighting the importance of an early diagnosis and the development of new drugs. | en |
dc.format.mimetype | application/pdf | pt_BR |
dc.language.iso | por | pt_BR |
dc.rights | Open Access | en |
dc.subject | Lisossomos | pt_BR |
dc.subject | Mucopolissacaridoses | pt_BR |
dc.title | Análise integrativa dos mecanismos de patogênese em doenças lisossômicas | pt_BR |
dc.type | Tese | pt_BR |
dc.contributor.advisor-co | Feltes, Bruno César | pt_BR |
dc.identifier.nrb | 001159744 | pt_BR |
dc.degree.grantor | Universidade Federal do Rio Grande do Sul | pt_BR |
dc.degree.department | Instituto de Biociências | pt_BR |
dc.degree.program | Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular | pt_BR |
dc.degree.local | Porto Alegre, BR-RS | pt_BR |
dc.degree.date | 2022 | pt_BR |
dc.degree.level | doutorado | pt_BR |
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Ciências Biológicas (4059)