Associação de variantes gênicas e desenvolvimento de mucosite bucal em pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda e linfoma em tratamento quimioterápico

Abstract

Embora seja raro, o câncer infantil é uma importante causa de morbidade e mortalidade neste grupo de indivíduos. Dentre os principais tipos de câncer que afetam este grupo são reportados as leucemias e os linfomas. A quimioterapia (QT) é a principal forma de tratamento para o câncer infantil, o qual se baseia na inibição não-seletiva da proliferação celular. Os quimioterápicos metotrexato (MTX), ciclofosfamida (CTX) e doxorrubicina (DOXO) são amplamente utilizados no tratamento de doenças malignas da infância. Embora eficazes, estes medicamentos desencadeiam vários efeitos adversos, dentre os quais a mucosite bucal (MB). Formas de entendimento individual para redução da toxicidade vem sendo estudadas, dentre elas o impacto das variantes genéticas. O objetivo deste estudo foi analisar a associação entre variantes genéticas e a presença e gravidade de MB em pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda (LLA) e linfomas em QT com utilização de MTX, CTX e DOXO. Os dados demográficos e as características do tratamento foram coletados. A MB foi avaliada diariamente pela escala da Organização Mundial da Saúde (OMS), do dia 1 ao dia 15. Amostras de sangue foram coletadas e o DNA foi extraído. As variantes genéticas foram avaliadas por sequenciamento de última geração (NGS) usando um painel de genes personalizado para análise de 20 genes e 67 variantes. A análise de enriquecimento das vias de ontologia gênica foi realizada usando GeneAnalytics™ e a Enciclopédia de Genes e Genomas de Kyoto (KEGG). A análise estatística foi realizada no software R, com valor de p de 0,05. No total 64 pacientes foram incluídos, sendo 46 com LLA e 18 com linfoma, totalizando 392 ciclos quimioterápicos. Os protocolos mais utilizados foram DOXO predominante (34.2%), CTX predominante (17.3%) e MTX predominante (27.8%). A MB não foi detectada em 134 (34.2%) ciclos, em 122 ciclos (31.1%) foi observado o grau 1, em 100 (25.5%) grau 2 e 36 (9.2%) grau 3. A análise multivariada de ciclos MTX mostrou que a presença de MB foi associada de forma significativa com ABCC2 rs2273697 e rs17222723, ABCC4 rs2274406, GSTM1 rs1056806. Nos ciclos de CTX, ABCC6 rs9940825, HSP90AA1 rs4947 e SLC19A1 rs12659. A DOXO foi associada aos genes ABCC1 rs35587, CYP2A7 rs4079366 e MTHFR rs1801133. Nossos resultados sugerem que uma ampla gama de genes e variantes podem estar relacionadas com o desenvolvimentos de MB, em pacientes pediátricos em tratamento quimioterápico oncológico para LLA e linfoma, e mais estudos devem ser realizados afim de elucidar essas associações.

Although rare, childhood cancer is an important cause of morbidity and mortality. Leukemia and lymphoma are among the main types of cancer that affect children and chemotherapy (CT), which is based on the non-selective inhibition of cell proliferation, is the main form of treatment in such cases. The chemotherapeutic medications methotrexate (MTX), cyclophosphamide (CTX) and doxorubicin (DOXO) are widely used in the treatment of malignant diseases in childhood. Although effective, these medications have several side effects, including oral mucositis (OM). Ways to reduce toxicity have been studied and investigations have been conducted on the impact of genetic variants. The aim of the present study was to analyze the association between genetic variants and the occurrence and severity of OM in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and lymphoma undergoing chemotherapy with MTX, CTX and DOXO. Demographic data and treatment characteristics were collected. OM was assessed daily from Day 1 to Day 15 using the scale recommended by the World Health Organization. Blood samples were taken for the extraction of DNA. Genetic variants were investigated by next-generation sequencing using a personalized panel of genes for the analysis of 20 genes and 67 variants. Gene ontology enrichment pathway analysis was performed using GeneAnalytics™ and the Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG). Statistical analysis was performed in the R environment, with a p-value < 0.05 considered indicative of statistical significance. Sixty-four patients were included in the study (46 with ALL and 18 with lymphoma), with a total of 392 chemotherapeutic cycles. The most frequently used protocols were predominant DOXO (34.2%), predominant CTX (17.3%). OM was absent in 134 cycles (34.2%), whereas Grade 1 OM was detected in 122 cycles (31.1%), Grade 2 was detected in 100 cycles (25.5%) and Grade 3 was detected in 36 cycles (9.2%). The multivariate analysis of MTX cycles revealed that OM was significantly associated with the rs2273697 and rs17222723 variants of the ABCC2 genes, rs2274406 variant of ABCC4 and rs1056806 variant of GSTM1. In the CTX, OM was associated with rs9940825 in ABCC6, rs4947 in HSP90AA1 and rs12659 in SLC19A1. In the DOXO cycles, OM was associated with rs35587 in ABCC1, rs4079366 in CYP2A7 and rs1801133 in MTHFR. The present results suggest that a broad gamut of genes and variants may be related to the development of oral mucositis in pediatric patients undergoing chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia and lymphoma. Further studies are needed to clarify these associations.