Avanços no transplante hepático : da redução da inflamação do doador com a utilização de análogos do GLP-1 à avaliação do impacto da duração da hepatectomia

Abstract

Ainda hoje a principal fonte de órgãos para transplante é o doador de órgãos em morte encefálica (ME). Durante todo o processo de retirada, estocagem e transplante, os órgãos são submetidos a múltiplos agravos, entre eles: a isquemia fria, as mudanças súbitas de temperatura, o estresse oxidativo e as forças de cisalhamento que atuam sobre o órgão, resultando em lesão tecidual e redução da função e da sobrevida dos enxertos. Muitos estudos demonstraram que os análogos do glucagon-like peptide-1 (GLP-1), como a exenatida e a liraglutida, possuem propriedades anti-inflamatórias, pró-proliferativas e antiapoptóticas. Um estudo prévio do nosso grupo demonstrou que a administração de exenatida em ratos submetidos à ME foi capaz de aumentar a viabilidade das ilhotas pancreáticas. Esses efeitos foram atribuídos às modificações na expressão de genes relacionados a estresse oxidativo, a estresse do retículo endoplasmático e à inflamação. Outro estudo mostrou que a administração de exenatida em ratos em ME reduziu marcadores relacionados a dano hepático e à apoptose dos hepatócitos. Com base nesses estudos experimentais, hipotetizamos que a administração de liraglutida a doadores de órgãos em ME poderia melhorar a qualidade dos órgãos para transplante em seres humanos. Na presente tese, avaliamos por meio de um ensaio clínico randomizado se o tratamento com liraglutida em indivíduos em ME poderia diminuir os danos aos órgãos a serem transplantados quando comparado ao tratamento com placebo. Cinquenta indivíduos doadores em ME foram incluídos no estudo. Nossos resultados mostraram que o uso de liraglutida reduz os níveis de interleucina-6 e de interleucina-10 em doadores em ME, mas não reduz outras citocinas inflamatórias. Além disso, a expressão de genes e de proteínas relacionadas à inflamação, à apoptose e ao estresse oxidativo não foi afetada pelo tratamento com liraglutida. Também como parte desta tese, estudamos, retrospectivamente, o efeito da duração da hepatectomia do doador nos desfechos dos transplantes hepáticos nos receptores. Foram incluídos 243 pacientes submetidos a transplante hepático de doadores falecidos, cujos dados foram cruzados com os respectivos receptores dos órgãos. Nossos resultados mostraram tempos curtos de hepatectomia, não apresentando associação com o desenvolvimento de disfunção primária do enxerto.

The main source of organs for transplantation is the brain-dead organ donor. During the role process of transplantation, from organ recovery and storage to implant, the organs are exposed to multiple injuries, including: cold ischemia, sudden changes in temperature, oxidative stress, and shear forces, resulting in tissue injury, graft dysfunction, and reduced survival. Many studies have demonstrated that glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogues, such as exenatide and liraglutide, have anti-inflammatory, pro-proliferative and anti-apoptotic properties. A previous study by our group demonstrated that the administration of exenatide to rats in brain death (BD) increased the viability of pancreatic islets. These effects were attributed to changes in the expression of genes related to oxidative stress, endoplasmic reticulum stress, and inflammation. Another study showed that the administration of exenatide to rats in BD reduced markers of liver damage and attenuated hepatocyte apoptosis. Based on these experimental studies, we hypothesized that administration of liraglutide to brain-dead donors would improve the quality of organs for human transplantation. In this thesis, we evaluated, through a randomized clinical trial, whether treatment with liraglutide in brain-dead individuals would reduce the damage to the organs to be transplanted compared to treatment with placebo. Fifty brain-dead donors were included in the study. Our results showed that the use of liraglutide reduces interleukin-6 and interleukin-10 plasma levels in brain-dead donors, but does not reduce other inflammatory cytokines. Furthermore, the expression of genes and proteins related to inflammation, apoptosis, and oxidative stress was not affected by liraglutide treatment. Also as part of this thesis, we conducted a retrospective investigation regarding the impact of donor hepatectomy duration on the outcomes of liver transplantation in recipients. Our study included a cohort of 243 patients who underwent liver transplantation from deceased donors, and we cross-referenced their data with that of the respective organ recipients. Our findings revealed no significant association between the duration of donor hepatectomy and the development of primary allograft dysfunction.