Caracterização epidemiológica e de procedimentos diagnósticos para doenças raras no Brasil : um estudo baseado na Rede Nacional de Doenças Raras

Abstract

Introdução: No Brasil, o Ministério da Saúde define doença rara (DR) como condições que afetam até 65 indivíduos a cada 100.000. A Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras (PNAIPDR) foi implementada em 2014 no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS) objetivando melhorar a qualidade de vida e reduzir a morbimortalidade de pessoas com DR. No entanto, dados nacionais sobre DR são escassos e restritos a doenças específicas. Para preencher essa lacuna, Hospitais Universitários, Serviços de Referência em Triagem Neonatal e Serviços de Referência em Doenças Raras, todos instituições do SUS, estabeleceram em 2020 a Rede Nacional de Doenças Raras (RARAS). Objetivo: Estudar as características clínicas, métodos diagnósticos e terapêuticos empregados na atenção a indivíduos com DR de origem genética e não genética no Brasil, tendo como base a estrutura da RARAS. Métodos: Estudo observacional, multicêntrico, aprovado pelos comitês de ética de todos os centros participantes e pela CONEP, composto por duas fases: 1) Caracterização dos recursos diagnósticos empregados na assistência a pessoas com DR nos centros participantes da RARAS; 2) Levantamento da epidemiologia das DR no Brasil. Os dados foram coletados por meio de instrumentos padronizados no REDCap e analisados utilizando IBM® SPSS Statistics (versão 26) e Python. Etapa 1: Os coordenadores de 37 centros participantes responderam o questionário sobre os procedimentos diagnósticos citados na PNAIPDR. Etapa 2: Estudo retrospectivo de pacientes com suspeita ou diagnóstico de DR atendidos em 34 centros entre 2018 e 2019. Resultados: Etapa 1: Das 37 instituições participantes, 62% ofereciam testes citogenéticos, 54% procedimentos moleculares e 59% testes diagnósticos de erros inatos do metabolismo. Os testes com maior taxa de terceirização foram ensaios enzimáticos em tecido cultivado, Southern blot e ácidos orgânicos urinários. Por outro lado, os procedimentos mais realizados no local foram cariótipo de medula óssea e cariótipo de cultura de longa duração. Observou-se que 10 dos 37 centros (27%) não dispunham de acesso aos procedimentos investigados. As regiões Norte e Centro-Oeste se destacaram pela indisponibilidade dessas técnicas em pelo menos 40% das instituições. Etapa 2: Foram incluídos 12.530 participantes (Feminino: 6.331, mediana de idade: 15 anos), e 47,4% de cor parda. A maioria teve um diagnóstico confirmado (63,2%). Ascondições mais frequentes foram fenilcetonúria (PKU), fibrose cística (FC) e acromegalia. Sinais e sintomas prevalentes incluíram atraso global no desenvolvimento e convulsões. A média de tempo entre o início dos sintomas e a confirmação diagnóstica foi de 5,4 anos. Entre os casos confirmados, 52,2% foram diagnósticos etiológicos e 47,8%, clínicos. Métodos bioquímicos (42,5%) e moleculares (30,9%) foram mais utilizados para o diagnóstico etiológico. Em 1,2% dos casos, o diagnóstico foi realizado no período pré-natal. A taxa de recorrência familiar foi de 21,6%, e a de consanguinidade, 6,4%. As modalidades de tratamento predominantes foram medicamentosa (55,0%) e de reabilitação (15,6%). O SUS financiou a maioria dos diagnósticos (84,2%) e tratamentos (86,7%). Houve hospitalizações em 44,5% dos casos. A taxa de mortalidade foi de 1,5% (mediana da idade de óbito: 20,3 anos), principalmente devido à Doença do Neurônio Motor e FC. Conclusão: Este estudo fornece os primeiros dados de abrangência nacional sobre DR no Brasil, destacando a importância do SUS no diagnóstico e tratamento das DR e do estabelecimento de uma infraestrutura nacional de coleta de dados. Revelou grandes discrepâncias no acesso a procedimentos diagnósticos no território e ampla colaboração entre os serviços por meio da terceirização de múltiplas técnicas diagnósticas. Além disso, evidenciou uma odisseia diagnóstica média de 5,4 anos e maior prevalência de PKU e FC, possivelmente relacionada com a rede de serviços especializados que incluiu serviços de triagem neonatal.

Introduction: In Brazil, the Ministry of Health defines rare diseases (RD) as disorders that affect up to 65 individuals per 100,000. The Brazilian Policy for Comprehensive Care for People with Rare Diseases (PNAIPDR) was implemented in 2014 within the Brazilian Unified Health System (SUS) to improve the quality of life and reduce morbidity and mortality for people with RD. However, national data on RD are scarce and limited to specific diseases. To address this gap, University Hospitals, Neonatal Screening Reference Services, and Rare Disease Reference Services, all of which are SUS institutions, established the Brazilian Rare Diseases Network (RARAS) in 2020. Objective: To study the clinical characteristics, diagnostic methods, and therapeutic approaches employed in the care of individuals with genetic and non-genetic RD in Brazil. Methods: Observational, multicenter study, approved by the ethics committees of all participating centers and by CONEP, consisting of two phases: 1) Characterization of the diagnostic resources used in the care of individuals with RDs in the RARAS participating centers; 2) Survey of RD epidemiology in Brazil. Data was collected using standardized instruments in REDCap and analyzed using IBM® SPSS Statistics (version 26) and Python. Phase 1: The coordinators of 37 participating centers received questionnaires regarding diagnostic procedures outlined in PNAIPDR. Phase 2: Retrospective survey of patients with suspected or diagnosed RD treated at 34 centers in 2018 and 2019. Results: Phase 1: Among the 37 participating institutions, 62% offered cytogenetic tests, 54% molecular procedures, and 59% diagnostic tests for inborn errors of metabolism. Tests with the highest rate of outsourcing included enzymatic assays in cultured tissue and urinary organic acids. Conversely, on-site procedures most commonly performed were bone marrow karyotyping and long-term culture karyotyping. Notably, 10 out of 37 centers (27%) did not provide access to the investigated procedures. The North and Central-West regions stood out for the lack of availability of these techniques in at least 40% of institutions. Phase 2: A total of 12,530 participants were included (F: 6,331, median age: 15 years old). Regarding the participants’ skin color, 5,044 (47.4%) were admixed. Most had a confirmed diagnosis (63.2%). The most frequent conditions were phenylketonuria (PKU), cystic fibrosis (CF), and acromegaly. Prevalent signs and symptoms included global developmental delay and seizures. The average time between symptom onset and diagnostic confirmation was 5.4 years. Among confirmed cases, 52.2% were etiological diagnosis, and 47.8% were clinical diagnoses. Biochemical (42.5%) and molecular methods (30.9%) were the most frequently used for etiological diagnosis. In 1.2% of cases, the diagnosis was performed in the prenatal period. The rate of familial recurrence was 21.6%, and consanguinity was observed in 6.4% of cases. The predominant treatment modalities were medication-based (55.0%) and rehabilitation (15.6%). The SUS funded the majority of diagnoses (84.2%) and treatments (86.7%). Hospitalizations occurred in 44.5% of cases. The mortality rate was 1.5% (median age at death: 20.3 years), primarily due to Motor Neuron Disease and CF. Conclusion: This study provides the first nationwide data on RD in Brazil, emphasizing the importance of SUS in the diagnosis and treatment of RD and the establishment of a national data collection infrastructure. It revealed significant disparities in access to diagnostic procedures across the territory and extensive collaboration among services through outsourcing of multiple diagnostic techniques. It unveiled an average diagnostic odyssey of 5.4 years and a higher prevalence of PKU and CF, possibly associated with the specialized services network, which included newborn screening services.