Ivermectina nanoencapsulada : desenvolivimento de formulações e investigação do potencial antitumoral

Abstract

A ivermectina (IVM) é um fármaco amplamente utilizado no tratamento de doenças parasitárias, e tem sido foco de estudos recentes visando desvendar seu potencial efeito anticâncer. No entanto, suas formulações convencionais enfrentam limitações de solubilidade e biodisponibilidade oral. Nesta tese, exploramos a hipótese de que a nanoencapsulação da IVM pode proporcionar um efeito antitumoral eficaz em concentrações clinicamente viáveis. Inicialmente, realizamos uma revisão abrangente da literatura para compreender as necessidades de aprimoramento das formulações convencionais de IVM (Capítulo 1). Em seguida, desenvolvemos carreadores nanoestruturados orgânicos e inorgânicos contendo IVM – nanocápsulas poliméricas (IVM-NC) e partículas de sílica mesoporosa (IVM-MCM) – e avaliamos seu impacto na solubilidade aquosa e liberação do fármaco in vitro (Capítulo 2). Por fim, delineamos um estudo pioneiro para avaliar o efeito dos diferentes nanocarreadores no desempenho terapêutico da IVM em diversos modelos celulares de câncer e em um modelo tumoral in vivo (Capítulo 3). Os resultados mostraram que ambos os nanossistemas melhoraram significativamente a solubilidade aquosa intrínseca da IVM. A IVM-NC apresentou uma liberação mais controlada e sustentada em comparação com o IVM-MCM. O perfil de liberação da IVM influenciou a indução da morte celular, especialmente para o IVM-NC, cujo efeito foi dependente do tempo de exposição. Ambas as nanopartículas carregadas com IVM reduziram significativamente a viabilidade celular em diferentes linhagens celulares de câncer, especialmente em células de glioma, o que levou à avaliação das formulações desenvolvidas em um modelo pré-clínico. Resultados in vivo demonstraram a maior supressão do tumor em um modelo de glioma em rato, após a administração intranasal, comparado ao fármaco livre, sugerindo que fármaco atingiu concentrações mais eficazes no tecido cerebral pela sua nanoencapsulação. Esse efeito foi superior comparado ao efeito da sua encapsulação em partículas de sílica (IVM-MCM). Em suma, esta tese validou a hipótese da nanoencapsulação da IVM como alternativa para contornar suas limitações farmacotécnicas e biofarmacêuticas para o emprego como agente antitumoral, com a influência do tipo de nanosistema empregado.

Ivermectin (IVM) is a drug widely used in the treatment of parasitic diseases, which has recently been studied to uncover its potential anti-cancer effects. However, its conventional formulations face limitations in solubility and oral bioavailability. In this thesis, we explore the hypothesis that IVM nanoencapsulation can provide an effective antitumor effect at clinically viable concentrations. Initially, we performed a comprehensive literature review to understand the needs for improvement of conventional IVM formulations (Chapter 1). We then developed organic and inorganic nanostructured carriers containing IVM – polymeric nanocapsules (IVM-NC) and mesoporous silica particles (IVM-MCM) – and evaluated their impact on its aqueous solubility and drug release in vitro (Chapter 2). Finally, we designed a pioneering study to evaluate the effect of different nanocarriers on the therapeutic performance of IVM in several cellular models of cancer and in an in vivo tumor model (Chapter 3). The results showed that both nanosystems significantly improved the intrinsic aqueous solubility of IVM. IVM-NC showed a more controlled and sustained release compared to IVM-MCM. The IVM release profile influenced the induction of cell death, especially for IVM-NC, whose effect was dependent on the exposure time. Both IVM-loaded nanoparticles significantly reduced cell viability in different cancer cell lines, especially in glioma cells, which led to the evaluation of the developed formulations in a preclinical model. In vivo results demonstrated greater tumor suppression in a rat glioma model after intranasal administration compared to free drug, suggesting that the drug reached more effective concentrations in brain tissue due to its nanoencapsulation. This effect was superior compared to the effect of its encapsulation in MCM (IVM-MCM). In short, this thesis validated the hypothesis of IVM nanoencapsulation as an alternative to circumvent its pharmaceutical and biopharmaceutical limitations for use as an antitumor agent, with the influence of the type of nanosystem used.