Preditores de disfunção cardíaca relacionada ao tratamento oncológico em pacientes com câncer de mama inicial HER-2+ tratadas com trastuzumabe : análise de microRNAs circulantes séricos e de marcadores inflamatórios derivados do hemograma

Abstract

Fundamento. Os biomarcadores clássicos troponina e peptídeo natriurético cerebral (BNP), bem como os escores de risco atualmente disponíveis, estão longe de serem considerados ideais para prever a disfunção cardíaca relacionada ao tratamento oncológico (CTRCD). MicroRNAs (miRNAs) são biomarcadores promissores para melhor identificação de pacientes de alto risco, havendo pouca evidência em pacientes com câncer de mama HER-2+. Marcadores inflamatórios elevados pré-tratamento foram associados com a CTRCD em pacientes com câncer de mama. Relação monócito/linfócito (MLR), neutrófilo/linfócito (NLR), plaqueta/linfócito (PLR) e índice de inflamação imunológica sistêmica (SII, i.e., NLR × plaquetas) são marcadores de inflamação facilmente acessíveis. Objetivos. Avaliar a capacidade preditiva de seis miRNAs circulantes séricos e de biomarcadores inflamatórios derivados de hemograma pré-tratamento para o desenvolvimento de CTRCD em pacientes com câncer de mama inicial HER-2+ em tratamento com trastuzumabe (TTZ). Métodos. Estudo de coorte prospectivo incluindo pacientes consecutivas ≥ 18 anos com câncer de mama inicial HER-2+ do ambulatório de oncologia mamária entre março/2019 e março/2022. As amostras de sangue para análise dos miRNAs e do hemograma foram coletadas antes do início do TTZ. Nas pacientes que receberam antraciclina antes de iniciar TTZ, a análise do hemograma foi realizada antes de iniciar o protocolo de tratamento (AC-THdd). CTRCD foi definida como uma redução na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 10 pontos percentuais para < 53%. A quantificação do miRNA foi determinada por RT-PCR para let-7f-5p, miR-1-3p, 20a-5p, 126-3p, 130-3p e 210a-3p. A análise de sobrevida foi realizada por meio de curvas de Kaplan-Meier, comparadas pelo teste log-rank. A capacidade de discriminação foi avaliada através da ASC-ROC. Resultados. Quarenta e sete pacientes (idade média: 53,1 ± 13,2 anos) foram estudadas e acompanhados por uma mediana de 14,2 meses para análise dos miRNAs. CTRCD foi observada em 6 (12,8%) pacientes. Pacientes com expressão elevada dos miR-20a-5p, 126-3p, 130-3p e 210-3p tiveram menor sobrevida livre de CTRCD (todos P < 0,05). Expressões elevadas dos miR-126-3p e do 130-3p tiveram sensibilidade de 100% e especificidade de 53,7 e 48,8%, respectivamente, para prever o desenvolvimento de CTRCD. Quarenta e nove pacientes (idade média: 53,3 ± 13,3 anos) foram estudados e acompanhados por uma mediana de 13,2 meses para análise dos biomarcadores inflamatórios derivados de hemograma. CTRCD foi observada em 6 (12,2%) pacientes. Pacientes com biomarcadores inflamatórios elevados tiveram menor sobrevida livre de CTRCD (P < 0,05 para todos). A MLR mostrou ASC-ROC estatisticamente significativa (0,802; P = 0,017). CTRCD foi observada em 27,8% dos pacientes com MLR elevada versus 3,2% com MLR baixa (P = 0,020); o valor preditivo negativo (VPN) foi de 96,8% (IC95%: 83,3-99,4%). Conclusões. Neste estudo de pacientes com câncer de mama HER-2+ inicial, a expressão elevada dos miRNAs antes de iniciar o TTZ foi capaz de predizer menor sobrevida livre de CTRCD. Como foram observados níveis elevados de miR-126-3p e 130-3p em todos os pacientes com CTRCD, esses miRNAs parecem ter potencial para identificar pacientes de alto risco para o desenvolvimento de cardiotoxicidade. Da mesma forma, os biomarcadores inflamatórios derivados do hemograma pré-tratamento elevados estiveram associados a um risco aumentado de cardiotoxicidade. Dentre esses biomarcadores, o MLR apresentou bom desempenho discriminatório e alto VPN.

Background. The classic biomarkers troponin and brain natriuretic peptide (BNP), as well as the currently available risk scores, are far from ideal for predicting cancer therapy-related cardiac dysfunction (CTRCD). MicroRNAs (miRNAs) are promising biomarkers for better identification of high-risk patients, with few studies in patients with HER-2 positive breast cancer. Elevated pre-treatment inflammatory markers has been associated with CTRCD in patients with breast cancer. Monocyte-to-lymphocyte ratio (MLR), neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR), platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) and systemic immune-inflammation index (SII, i.e., NLR × platelets) have emerged in clinical context as markers of inflammation. Objectives. To evaluate the predictive capacity of six serum circulating miRNAs and of pre-treatment complete blood count (CBC)-derived inflammatory biomarkers for the development of CTRCD in patients with HER-2+ early breast cancer treated with trastuzumab (TTZ). Methods. This prospective cohort study included consecutive patients ≥ 18 years with HER-2+ early breast cancer from breast oncology outpatient clinic between March 2019 and March 2022. Blood samples for miRNAs and blood count analysis were collected before the start of TTZ. In patients who received anthracycline before starting TTZ, only CBC analysis was performed before starting the treatment protocol (ddAC-TH). CTRCD was defined as a reduction in left ventricular ejection fraction (LVEF) > 10 percentage points to < 53%. The miRNA quantification was determined by RT-PCR for let-7f-5p, miR-1-3p, 20a-5p, 126-3p, 130-3p, and 210a-3p. Survival analysis was performed using Kaplan-Meier curves, compared by the log-rank test. Discrimination ability was evaluated through AUC-ROC. Results. Forty-seven patients (mean age: 53.1 ± 13.2 y) were studied and followed for a median of 14.2 months for miRNAs analysis. CTRCD was detected in 6 (12.8%) patients. Patients with high miR-20a-5p, 126-3p, 130-3p, and 210-3p expression levels before TTZ had lower CTRCD-free survival (all P < 0.05). High levels of miR-126-3p and 130-3p had a sensitivity of 100% and specificity of 53.7 and 48.8%, respectively, to predict the development of CTRCD. Forty-nine patients (mean age: 53.3 ± 13.3 y) were studied and followed-up for a median of 13.2 months for CBC-derived inflammatory biomarkers analysis. CTRCD was observed in 6 (12.2%) patients. Patients with high inflammatory biomarkers had lower CTRCD-free survival (P < 0.050 for all). MLR showed statistically significant AUC (0.802; P = 0.017). CTRCD was observed in 27.8% of patients with high MLR versus 3.2% with low MLR (P = 0.020); negative predictive value (NPV) was 96.8% (95%CI: 83.3-99.4%). Conclusions. In this study of patients with early HER-2+ breast cancer, elevated miRNA expression before starting TTZ predicted lower CTRCD-free survival. Since high levels of miR-126-3p and 130-3p were observed in all patients with CTRCD, they appear to have the potential for identifying high-risk patients for the development of cardiotoxicity. In the same way, elevated pretreatment CBC-derived inflammatory biomarkers were associated with increased risk of cardiotoxicity. Among these biomarkers, MLR had good discriminatory performance and high NPV.