Suplementação oral com propionato de sódio atenua comportamento tipo-depressivo através da regulação epigenética da histona H3

Abstract

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é uma preocupação global em saúde, afetando mais de 300 milhões de indivíduos em todo o mundo. Nos últimos anos, o eixo intestino-cérebro surgiu como um campo promissor para compreender a fisiopatologia do TDM. Metabólitos microbianos, como os Ácidos Graxos de Cadeia Curta (AGCCs) - acetato, butirato e propionato -, têm ganhado destaque por seu potencial de influenciar modificações epigenéticas no cérebro do hospedeiro. No entanto, os mecanismos precisos pelos quais esses metabólitos participam na fisiopatologia do TDM permanecem elusivos. Este trabalho foi desenhado para investigar os efeitos da suplementação oral de AGCCs em ratos Wistar machos adultos submetidos ao Estresse Crônico Moderado e Imprevisível (ECMI). Um subconjunto de ratos controles e de ratos expostos ao ECMI recebeu diferentes suplementações: acetato de sódio (60 mM), butirato de sódio (40 mM), propionato de sódio (50 mM), ou uma mistura destes três AGCCs. Conduzimos análises comportamentais, avaliamos o microbioma intestinal utilizando o sequenciamento da porção 16S do rRNA fecal e examinamos o perfil epigenético através de Western blotting. Os resultados demonstraram que a suplementação de propionato de sódio (NaP) aliviou significativamente a anedonia em animais estressados, evidenciado pelo melhor desempenho no teste de consumo de sacarose. Este efeito benéfico foi potencialmente associado à modulação das comunidades bacterianas intestinais, acompanhada pela atenuação da desregulação epigenética região-específica no cérebro dos animais expostos ao estresse crônico. Essas descobertas sugerem uma possível associação entre a disbiose intestinal e a resposta ao estresse, e o NaP poderia ser um alvo promissor para futuras intervenções no TDM. No entanto, são necessários mais estudos para elucidar completamente os mecanismos subjacentes desses efeitos.

Major Depressive Disorder (MDD) is a global health concern, affecting over 300 million individuals worldwide. In recent years, the gut-brain axis has emerged as a promising field for understanding the pathophysiology of MDD. Microbial metabolites, such as Short-Chain Fatty Acids (SCFAs) - acetate, butyrate, and propionate -, have gained attention for their potential to influence epigenetic modifications within the host brain. However, the precise mechanisms through which these metabolites participate in MDD pathophysiology remain elusive. This study was designed to investigate the effects of oral SCFA supplementation in adult male Wistar rats subjected to Chronic Unpredictable Mild Stress (CUMS). A subset of control and CUMS-exposed rats received different supplementations: sodium acetate at a concentration of 60 mM, sodium butyrate at 40 mM, sodium propionate at 50 mM, or a mixture of these SCFAs. The gut microbiome was assessed through 16S rRNA sequencing, and epigenetic profiling was performed using Western blot analysis. Results demonstrated that NaP supplementation significantly alleviated anhedonia in stressed animals, as evidenced by improved performance in the sucrose consumption test. This ameliorative effect was potentially associated with the modulation of gut bacterial communities, accompanied by the attenuation of the region-specific epigenetic dysregulation in the brain of the animals exposed to chronic stress. These findings suggest a potential association between gut dysbiosis and stress response, and NaP could be a promising target for future MDD interventions. However, further studies are needed to fully elucidate the underlying mechanisms of these effects.