Linfoma em gatos infectados pelo vírus da leucemia felina (FELV) no Sul do Brasil : aspectos patológicos e caracterização molecular

Abstract

O vírus da leucemia felina (FeLV) é um Gammaretrovirus que acomete felinos, os quais desenvolvem uma grande variedade de doenças, incluindo linfoma. A prevalência de infecção por FeLV ainda é alta no Brasil e reforça a importância desse objeto de estudo. Este trabalho buscou caracterizar determinados tipos de linfoma em gatos infectados por FeLV. A tese é composta por três artigos científicos. O primeiro manuscrito teve o objetivo de descrever dois casos de linfoma difuso de grandes células B em terceira pálpebra de gatos infectados pelo FeLV. Dois felinos apresentaram aumento de volume e massa unilateral em terceira pálpebra, as quais eram caracterizadas por proliferação neoplásica de linfócitos B grandes e que exibiam imunomarcação para antígeno gp70 de FeLV. Esse primeiro manuscrito demonstra a importância da inclusão do linfoma como um diagnóstico diferencial de neoformações em terceira pálpebra de gatos, principalmente naqueles infectados por FeLV. O segundo artigo teve como objetivo fazer caracterização anatomopatológica de 32 linfomas que acometiam o sistema digestivo de gatos FeLV-positivos e submetidos à necropsia. Vinte e três casos afetaram o intestino delgado, seguido do intestino grosso (19/32) e estômago (18/32). Espessamento segmentar da parede intestinal e/ou gástrica foi mais comumente observado (23/32), seguido de formações nodulares (16/32). Os linfócitos neoplásicos eram predominantemente grandes e intermediários, de imunofenótipo B e classificados como linfoma difuso de grandes células B. Linfoma envolvendo o sistema digestivo também é observado em gatos infectados por FeLV e em sua maior parte eram multicêntricos, de linfócitos B intermediários a grandes, sendo improvável o diagnóstico de linfoma de pequenas células T baixo grau. O terceiro artigo teve como objetivo descrever as características patológicas e moleculares de linfomas tímicos de célula T induzidos por FeLV. Foi demonstrado por meio da hibridização in situ tropismo disseminado de FeLV por diversos tipos celulares, alguns ainda não previamente descritos, e incluíram células linfoides, hematopoiéticas, epiteliais e mesenquimais. No sequenciamento de RNA, 536 genes diferencialmente expressos foram detectados e estavam predominantemente envolvidos com processamento de rRNA, biogênese de ribossomos, ciclo celular e reparo de DNA. O mecanismo mais provável de indução tumoral foi por mutagênese insercional no locus flvi-2, baseado no aumento da expressão do gene BMI1. FeLV é um vírus altamente prevalente e relevante em diversos países, e mais estudos devem ser realizados para compreender doenças causadas pelo FeLV, além de desvendar o papel de diferentes células na patogênese e transmissão do FeLV, além de descrever o transcriptoma de outras formas anatômicas de linfoma causados pelo FeLV.

Feline leukemia virus (FeLV) is a Gammaretrovirus that affects cats worldwide, which develop a wide range of diseases, including lymphoma. The prevalence of FeLV infection is high in Brazil, reinforcing the relevance of this study object. This study aimed to characterize certain types of lymphoma in FeLV-infected cats. This dissertation comprises three scientific manuscripts. The first manuscript aimed to describe two cases of large B-cell lymphoma affecting the third eyelid in FeLV-infected cats. Two cats presented with unilateral enlargement and mass in the third eyelid, which were characterized by a neoplastic proliferation of large B lymphocytes that showed immunolabeling for anti-FeLV gp70. This manuscript demonstrates that lymphoma should be considered an important differential in tumoral lesions affecting the third eyelid of cats, especially those infected with FeLV. The second manuscript aimed to perform a pathological characterization of 32 lymphomas affecting the alimentary tract of necropsied and FeLV-infected cats. Twenty-three cases affected the small intestine, followed by the large intestine (19/32) and stomach (18/32). Segmental thickening of intestinal and/or gastric wall was commonly observed (23/32), followed by nodules (16/32). The neoplastic lymphocytes were predominantly large and intermediate, with B-cell immunophenotype and classified as diffuse large B-cell lymphoma. Lymphoma involving the alimentary tract is also observed in FeLV-infected cats and it was mostly multicentric, of intermediate to large B-cells, being unlikely the diagnosis of low-grade small T-cell lymphoma. The third manuscript aimed to describe the pathological and molecular features of FeLV-induced T-cell thymic lymphomas. There was FeLV widespread cell tropism by in situ hybridization, and a wide range of affected cell types was observed, of which many have not been previously described for FeLV, and included lymphoid, hematopoietic, epithelial and mesenchymal cells. RNA sequencing results showed 536 differentially expressed genes, mostly involved in rRNA processing, ribosome biogenesis, cell cycle and DNA repair. The most likely mechanism of tumor induction was insertional mutagenesis in flvi-2 locus, based on upregulation of BMI1 gene. FeLV is still a highly prevalent and relevant virus in several countries, and more studies should be performed to better understand the diseases caused by virus, as well as to determine the role of different cell types in FeLV pathogenesis and transmission and to describe the transcriptome and clarify the differences in gene expression in other FeLV-induced types of lymphoma.