Epigenética em tumores pediátricos do sistema nervoso : efeito do ácido valpróico em células tronco de meduloblastoma

Abstract

Medulloblastoma (MB), neuroblastoma (NB), and pediatric glioma (pGM) account for almost 30% of all cases of pediatric cancers and are the leading cause of death in this population. A common feature between these pediatric nervous system tumors is the presence of a highly tumorigenic subpopulation of cells, which presents stem cell-like features, known as cancer stem cells (CSC). This subpopulation of cells plays a role in initiation, progression, and resistance to treatment of pediatric nervous system tumors. Histone modification, DNA methylation, chromatin remodeling, and microRNA regulation are major drivers for the establishment and maintenance of CSC, and histone deacetylase (HDAC) inhibitors are considered a therapeutic strategy to target this cell population. Valproic acid (VPA) is an epigenetic modulator capable of inhibiting HDAC. Here we found that VPA decreases MB cell and CSC viability through modulation of neuronal differentiation and stemness pathways. Our results indicate that epigenetics can reduce tumorigenicity by altering the chromatin state and therefore are potential therapies to pediatric nervous system tumors.

Meduloblastoma, neuroblastoma e glioma pediátricos representam aproximadamente 30% dos casos de câncer pediátricos. Estes tumores pediátricos do sistema nervoso são considerados a primeira causa de morte relacionada à doença na população pediátrica. Uma das principais características em comum entre os tumores pediátricos do sistema nervoso é a presença de uma subpopulação de células altamente tumorigênica que apresenta características similares às células tronco, conhecida como células tronco tumorais (CTT). Esta população de células contribui para iniciação, progressão tumoral e resistência ao tratamento. Modificações em histonas, metilação do DNA, remodeladores da cromatina e microRNAs são capazes de regular o estabelecimento e a manutenção da população tronco tumoral. Moduladores epigenéticos, em ênfase aqueles capazes de alterar o perfil de acetilação de histonas, como Ácido Valpróico (VPA), são considerados uma potencial estratégia contra as células tronco tumorais. Neste trabalho, foi encontrado que o VPA reduz a viabilidade de CTT e tem efeito em vias de sinalização relacionadas ao processo de diferenciação neuronal e genes de stemness. Nossos resultados sugerem um relação entre a capacidade de moduladores epigenéticos de reduzirem a tumorigenicidade e alterar o estado da cromatina permitindo a regulação de genes importantes para manutenção das CTT, se tornando terapias em potencial para o tratamento de tumores pediátricos do sistema nervoso como meduloblastoma, neuroblastoma e glioma pediátrico.