Síntese, predições in silico e avaliação antitumoral in vitro de cromenos e cumarinas

Abstract

A busca por novos agentes anticancerígenos é fundamental na química medicinal, com destaque para o núcleo benzopirano (cromeno) devido às suas diversas atividades biológicas. Portanto, a realização de sínteses para compostos baseados nesse scaffold tornou-se pertinente. Para auxiliar na formação de entidades químicas, a adoção de princípios de química verde na síntese de fármacos tornou-se vital para o desenvolvimento de processos ambientalmente sustentáveis. Este estudo teve como objetivo sintetizar uma série de derivados 4H-cromeno e cumarinas com potenciais propriedades anticancerígenas através de uma abordagem de química verde. A síntese dos 4H-cromenos foi padronizada usando um sistema de solvente binário com Na2CO3, realizada à temperatura ambiente ou sob condições de refluxo. Em outra etapa, os 4H-cromenos foram os materiais de partida para sintetizar os seus análogos cumarínicos. Com isso, foram sintetizados nove 4H-cromenos e oito cumarinas, formando uma quimioteca de dezessete compostos com scaffold benzopirano, sendo os compostos 66f e 66j inéditos. Através de predições de alvos farmacológicos, utilizando SuperPRED, SwissTarget e SEA, foi possível escolher receptores e enzimas com relevância para atividade antitumoral para seguirem ao método de docking molecular. Portanto, para este método foi empregado um consenso entre o software GOLD e o Vina, logo, os enantiômeros dos 4H-cromenos foram avaliados e demonstraram-se promissores na interação com as proteínas CLK-4 (R 65f e S 65f) e CD73 (S 65h), assim como, as cumarinas obtiveram resultados encorajadores para interação com ERβ (66a, 66i e 66j) e CD73 (66a, 66c-e e 66j), obtendo mais interações de hidrogênio com o sítio ativo da CD73 em relação aos 4H-cromenos, exibindo diversas possibilidades de otimização estrutural para tornassem compostos mais seletivos e potentes. Por fim, a análise toxicológica in silico, pelo software DEREK, expos alertas preocupantes para o grupo toxicofórico nitro-benzeno, presente em dois compostos sintetizados, portanto, estudos in vitro e in vivo serão conduzidos para aprofundar tais resultados, da mesma maneira que estudos in vitro para avaliação de viabilidade celular em linhagens tumorais e estudos de inibição da CD73 serão conduzidos.

The search for new anti-cancer agents is fundamental in medicinal chemistry, with the benzopyran nucleus (chromene) standing out due to its diverse biological activities. Consequently, the synthesis of new compounds based on this scaffold has become highly relevant. To aid in the creation of new chemical entities, the adoption of green chemistry principles in drug synthesis has become essential for the development of environmentally sustainable processes. This study aimed to synthesize a series of 4H-chromene and coumarin (2H-chromene) derivatives with potential anticancer properties using a green chemistry approach. The synthesis of 4H-chromenes was standardized using a binary solvent system of H2O:EtOH with Na2CO3 as a base, carried out at room temperature or under reflux conditions when necessary. In a subsequent step, the 4H-chromenes were used as starting materials to synthesize their coumarin analogs through iodine-mediated oxidation. As a result, nine 4H-chromenes and eight coumarins were synthesized, forming a library of seventeen benzopyran-based compounds. Through target prediction using SuperPRED, SwissTarget, and SEA, relevant receptors and enzymes for antitumor activity were selected for molecular docking studies. For this method, a consensus approach between the GOLD and Vina software was employed. The enantiomers of the 4H-chromenes were evaluated and showed promising interactions with the proteins CLK-4 (R 65f and S 65f) and CD73 (S 65h). Similarly, the coumarins demonstrated encouraging results for interactions with ERβ (66a, 66i, and 66j) and CD73 (66a, 66c-e, and 66j), exhibiting more hydrogen bond interactions with the active site of CD73 compared to the 4H-chromenes, and revealing various possibilities for structural optimization to enhance selectivity and potency. In silico toxicological analysis (DEREK) raised concerns about the nitrobenzene group in two compounds. In vitro and in vivo studies will be conducted to evaluate cell viability in tumor cell lines and CD73 inhibition, further exploring the obtained results.