Synthesis of imidazo[1,2-a]pyridines attached as synthetic handles or complex structures : mechanistic investigation and understanding the behavior of gold and selenium for the synthesis of chromenes via a dual activation of gold catalyst

Abstract

No presente trabalho é elaborada a síntese de compostos heterocíclicos. Na primeira parte do primeiro capítulo, foi demonstrado a síntese de imidazo[1,2-a]piridinas como alças sintéticas para a formação de triazóis através de uma reação de cicloadição catalisada por cobre entre azidas e um alcino. No total, foram produzidas 8 moléculas contendo um alcino que foi utilizado para criar a conexão com as azidas complexas. Foram sintetizadas 29 moléculas, onde pôde-se preparar exemplos contendo grupamentos apolares, derivados de amino ácidos, contendo éster e ácido carboxílico, entre outros. A metodologia também tolerou a formação de triazóis contendo núcleo imidazo[1,2-a]piridina e diferentes moléculas derivadas de produtos naturais como a quinina ou carboidratos. Além disso, realizamos a variação das alças sintéticas produzidas com um carboidrato gerando 7 moléculas com modificações na estrutura da subunidade imidazo[1,2-a]piridina. Quando a azida da quinina foi usada pode-se aumentar a distância entre o núcleo imidazo[1,2-a]piridina e quinina aumentando a cadeia carbônica entre eles, gerando 3 novas moléculas. Na segunda parte nós fizemos novamente a otimização das condições de síntese das imidazo[1,2-a]piridinas usando substratos mais polares. A partir das novas condições conseguimos realizar a síntese de 22 novos compostos, conectando a imidazo[1,2-a]piridina aos mais diversos grupamentos. Centros estereogenicos, amidas primárias, amidas secundárias, moléculas estericamente impedidas, e como anteriormente, derivadas de produtos naturais como moléculas derivadas de esteroides, canfora, e ácidos oleicos foram bem toleradas pelo procedimento. Devido ao grande potencial dessa transformação, decidimos explorar o mecanismo dela. Nós realizamos um estudo de massas de alta resolução para mapear os intermediários que regem a reação, dando um melhor entendimento em como ela acontece. Por fim, nós realizamos a síntese de cromenos contendo grupamentos orgânicos de selênio em sua estrutura. A partir de selenoalquinos e fenóis realizamos uma reação de dupla catalise de ouro. Nessa reação o ouro não atuou somente como ácido , mas também como ácido de Lewis, ativando o selenoalquino contendo álcool propargílico. Depois de um processo minucioso de otimização conseguimos chegar a melhor condição reacional. No total 26 cromenos foram sintetizados usando esse procedimento. Quando foi feito o aumento da escala reacional obtivemos o produto de hidrolise do cromeno contendo selênio, levando a uma cromenona. A partir de alguns exemplos que não produziram produto pudemos isolar 4 cromenonas por uma reação utilizando o mesmo catalisador de ouro. Para entender como o ouro e selênio estavam interagindo uma série de estudos de ressonância magnética nuclear e massas de altas resolução foi realizado e devido a isso conseguimos propor um mecanismo para a reação, finalmente entendendo melhor a relação entre selênio e ouro.

Herein we report the synthesis of heterocyclic compounds. In the first part of the first chapter, it is reported the synthesis of imidazo[1,2-a]pyridines as synthetic handles to the formation of triazoles via CuAAC reaction using azides. In total produced 8 molecules bearing an alkyne to be used with complex azides. We could produce a total number of 29 molecules, where we could attach apolar fragments, amino acid derivative, ester and free carboxylic acid group, among others. The protocol also tolerated the formation of triazoles containing the imidazo[1,2-a]pyridine group and different natural derived molecules such as quinine or carbohydrates. We performed the connection of the 8 synthetic handle molecules produced to carbohydrates generating 7 molecules with synthetic modifications on the imidazo[1,2-a]pyridine scaffold. Also, when using quinine azide we increased the distance between the imidazo[1,2-a]pyridine producing 3 examples with increased alkyl chain among connector. On the second part we could reoptimize the reaction condition for the synthesis of imidazo[1,2-a]pyridines using more polar substrates. We could use this new procedure to produce 22 compounds with the most diverse groups attached to the imidazo[1,2-a]pyridine. Stereogenic centers, primary amides, secondary amides, sterically hindered molecules, and like before, natural derived motifs such as cholesterol-derived, champhor and oleic acids were all well tolerated. After demonstrating the potential of this transformation, we wanted to explore the mechanism of the reaction. We performed a high-resolution mass spectrometry study and could map out the intermediates that rule the reaction giving us a better understanding of this transformation. Lastly, we performed the synthesis of chromenes bearing selenium in its structure by using selenoalkynes and phenols by a dual gold catalyzed reaction. In this reaction gold was used not only as a  acid but also as a Lewis acid activating the selenoalkyne containing a propargylic alcohol. After a long screening to narrow the best reaction condition we could produce a total of 26 chromenes by this protocol. When performing the scale up reaction it was found the chromene hydrolyzed to the chromenone. Revisiting the electron rich examples 4 chromenones were produced by a one pot reaction using just gold as the catalyst. To understand how gold and selenium interacted a series of nuclear magnetic resonance study and high-resolution mass spectrometry studies were performed, and we could propose a mechanism for this transformation. Finally with a better understanding of how the selenium interacted with gold.