Variantes genéticas nos genes da família abc : implicações para a farmacocinética do metotrexato na terapia do câncer pediátrico

Abstract

O câncer é a principal causa de morte entre crianças e adolescentes em todo o mundo. Dentre os tipos mais comuns de cânceres infantis estão as leucemias, linfomas e o osteossarcoma. Embora possa exibir severos efeitos adversos imediatos e tardios, a quimioterapia ainda é um dos principais tratamentos para essas neoplasias e atua tanto em células tumorais como nas células normais. De modo geral, esses fármacos exibem estreitas janelas terapêuticas e, portanto, as diferenças entre as doses que produzem um efeito terapêutico e que causam toxicidade são limítrofes. O metotrexato (MTX) é um importante medicamento quimioterápico. No entanto, sua administração em altas doses exibe notável variabilidade farmacocinética e pode levar a eventos de toxicidade graves. Vários genes implicados no metabolismo e na depuração do MTX foram investigados para elucidar o papel da farmacogenética em oncologia. O presente estudo examinou a correlação entre variantes na família de genes ABC (genes transportadores) e níveis plasmáticos de MTX em pacientes pediátricos com câncer submetidos a tratamento com altas doses de MTX (HD-MTX). Este estudo observacional retrospectivo incluiu análise molecular de 69 pacientes pediátricos com câncer submetidos a tratamento com HDMTX. O sequenciamento de nova geração (NGS) foi usado para avaliar trinta e nove variantes genéticas em oito genes da família ABC. Os ciclos de quimioterapia foram agrupados de acordo com o tempo para a concentração de MTX reduzir para 0,2 µmol/L, sendo separados em dois grupos: depuração rápida ≤72h e depuração tardia >72h. Um total de 219 ciclos com informações de concentração plasmática de HD-MTX foram analisados. A redução nos níveis plasmáticos de MTX variou de 24h a 264h e a média foi de 80,8h ± 37,7h. Quatro variantes genéticas foram relacionadas à redução mais rápida (≤72h) nos níveis plasmáticos de MTX: rs2273697 em ABCC2 e rs2274405, rs2274406, rs899494 no gene ABCC4. Pacientes com os genótipos ABCC2 rs2273697 AA ou AG eliminaram MTX significativamente mais rápido do que aqueles com o genótipo GG (p=0,045). O mesmo foi observado com os genótipos ABCC4 rs2274405 TT (p=0,005), ABCC4 rs2274406 TT (p=0,029) e ABCC4 rs899494 AA (p=0,021). Nossas descobertas indicam que certas variantes genéticas em ABCC2 e ABCC4 estão ligadas à depuração acelerada de MTX em pacientes pediátricos com câncer submetidos ao tratamento HDMTX em nossa população.

Cancer is the leading cause of death among children and adolescents worldwide. The most common types of childhood cancer include leukemia, lymphoma, and osteosarcoma. Although it can have severe immediate and late adverse effects, chemotherapy remains one of the main treatments for these neoplasms and acts on both tumor and normal cells. In general, these drugs have narrow therapeutic window, and therefore the differences between the doses that produce a therapeutic effect and those that cause toxicity are borderline. Methotrexate (MTX) is an important chemotherapy drug. Nevertheless, its administration in high doses exhibits notable pharmacokinetic variability and may lead to severe toxicity events. Various genes implicated in MTX metabolism and clearance have been investigated to shed light on the role of pharmacogenetics in oncology. The present study examined the correlation between variants in the ABC gene family (transporter genes) and plasma levels of MTX in pediatric cancer patients undergoing high-dose MTX (HD-MTX) treatment. This retrospective observational study included molecular analysis of 69 pediatric cancer patients undergoing HD-MTX treatment. Next Generation Sequencing (NGS) was used to assess thirty-nine genetic variants across eight genes of the ABC family. Chemotherapy cycles were grouped according to the time for MTX concentration to reduce to 0.2 µmol/L, being separated in two groups: ≤72h fast clearance and >72h late clearance. A total of 219 cycles with HD-MTX plasma concentration information were analyzed. The reduction in plasma MTX levels ranged from 24h to 264h and the mean was 80.8h ± 37.7h. Four genetic variants were related to faster reduction (≤72h) in plasma MTX levels: rs2273697 in ABCC2, and rs2274405, rs2274406, rs899494 in ABCC4 gene. Patients with the ABCC2 rs2273697 AA or AG genotypes cleared MTX significantly faster than those with the GG genotype (p=0.045). The same was observed with the genotypes ABCC4 rs2274405 TT (p=0.005), ABCC4 rs2274406 TT (p=0.029) and ABCC4 rs899494 AA (p=0.021). Our findings indicate that certain genetic variants in ABCC2 and ABCC4 are linked to accelerated clearance of MTX in pediatric cancer patients undergoing HD-MTX treatment in our population.