Efeitos da dexametasona na neuroinflamação e na reatividade glial em um modelo geneticamente modificado da doença de Alzheimer

Abstract

A Doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de demência em no mundo, sendo caracterizada pelo declínio cognitivo e alterações neuropatológicas progressivas, como o acúmulo de beta(β)-amiloide, a hiperfosforilação da proteína tau e a ativação crônica de vias inflamatórias no sistema nervoso central (SNC). Nesse cenário, células gliais como astrócitos e microglia, que inicialmente exercem funções homeostáticas, passam a adotar fenótipos disfuncionais e pró-inflamatórios, liberando predominantemente mediadores inflamatórios e espécies reativas de oxigênio. Nesse contexto, a disfunção astrocitária com o comprometimento dos transportadores de glutamato leva ao acúmulo do neurotransmissor na fenda sináptica, desencadeando processos de excitotoxicidade neuronal. No contexto inflamatório, os glicocorticoides como a dexametasona são amplamente utilizados na prática clínica, especialmente em casos de edema cerebral, doenças autoimunes, inflamações sistêmicas e acidentes vasculares cerebrais, devido à sua potente ação anti-inflamatória e imunossupressora. Contudo, seus efeitos no SNC são complexos e variam conforme dose, tempo de exposição e contexto patológico, podendo inclusive intensificar a inflamação. Além disso, evidências sugerem que a dexametasona pode modular a expressão e a atividade de transportadores de glutamato, o que torna seus efeitos sobre a neurotransmissão excitatória ainda mais relevantes. Diante disso, este trabalho teve como objetivo investigar os efeitos do tratamento com dexametasona em baixa dose sobre as respostas gliais e neuroinflamatórias em um modelo animal geneticamente modificado da DA (TgF344-AD). Para isso, ratos TgF344-AD (n = 8) foram tratados com dexametasona (0,25 mg/kg) por 14 dias. Ao final do tratamento, foram realizadas coletas de líquor e plasma para análise de glicose, bem como a quantificação da captação de D-[³H]-aspartato como indicador da atividade dos transportadores de glutamato. Além disso, foram conduzidas análises por imunoblotting e RT-qPCR para avaliação do imunoconteúdo cerebral. Os resultados indicaram que o tratamento com dexametasona foi capaz de modular e intensificar a produção de mediadores inflamatórios, sem alterar significativamente a expressão de marcadores gliais, sugerindo um efeito complexo e multifatorial dos glicocorticoides no SNC, com possível impacto negativo sobre a progressão da DA. Este estudo contribui para a compreensão dos efeitos da neuroinflamação na DA, bem como das consequências do uso de glicocorticoides no contexto dessa patologia neurodegenerativa.

Alzheimer’s disease (AD) is the leading cause of dementia worldwide and is characterized by cognitive decline and progressive neuropathological changes, such as the accumulation of beta (β)-amyloid, tau hyperphosphorylation, and chronic activation of inflammatory pathways in the central nervous system (CNS). In this context, glial cells such as astrocytes and microglia, which initially play homeostatic roles, adopt dysfunctional and pro-inflammatory phenotypes, predominantly releasing inflammatory mediators and reactive oxygen species. Astrocyte dysfunction, including impairment of glutamate transporters, leads to glutamate accumulation in the synaptic cleft, triggering neuronal excitotoxicity. Inflammatory contexts often involve the clinical use of glucocorticoids such as dexamethasone, particularly in cases of cerebral edema, autoimmune diseases, systemic inflammation, and stroke, due to their potent anti-inflammatory and immunosuppressive effects. However, their actions in the CNS are complex and depend on dose, exposure duration, and the pathological condition, with the potential to exacerbate inflammation. Moreover, evidence suggests that dexamethasone can modulate the expression and activity of glutamate transporters, making its effects on excitatory neurotransmission especially relevant. This study aimed to investigate the effects of low-dose dexamethasone treatment on glial and neuroinflammatory responses in a genetically modified animal model of AD (TgF344-AD). To this end, TgF344-AD rats (n = 8) were treated with dexamethasone (0.25 mg/kg) for 14 days. At the end of treatment, cerebrospinal fluid and plasma samples were collected for glucose analysis, and D-[³H]-aspartate uptake was quantified as an indicator of glutamate transporter activity. Additionally, immunoblotting and RT-qPCR analyses were performed to assess brain immunocontent. The results showed that dexamethasone treatment was able to modulate and intensify the production of inflammatory mediators without significantly altering glial marker expression, suggesting a complex and multifactorial effect of glucocorticoids in the CNS, potentially contributing negatively to AD progression. This study provides insight into the effects of neuroinflammation in AD and the consequences of glucocorticoid use in the context of this neurodegenerative disease.