Avaliação do potencial antifúngico de sais imidazólicos em modelos pré-clínicos para uso em formulações de enxaguatórios bucais

Abstract

As infecções causadas por Candida spp., particularmente a candidíase oral, representam um desafio de saúde pública agravado pela crescente resistência aos antifúngicos convencionais e pela formação de biofilmes. Este cenário impacta a necessidade de novas estratégias terapêuticas eficazes e seguras. A presente tese objetivou avaliar o potencial antifúngico e antibiofilme de sais imidazólicos contra espécies de Candida e desenvolver e caracterizar formulações tópicas com um perfil de segurança aceitável para uso oral. A metodologia compreendeu uma revisão sistemática e meta-análise para consolidar a literatura existente. Subsequentemente, estudos in vitro avaliaram a atividade fungicida, fungistática e antibiofilme de sais imidazólicos selecionados (C10MImCl – 1-n-decil-3-metilimidazólio cloreto; C16MImCl – 1-n-hexadecil-3-metilimidazólio cloreto; C18MImCl – 1-n-octadecil-3-metilimidazólio cloreto; C16MImMeS – 1-n-hexadecil-3-metilimidazólio metasulfonato e C16DMImMeS – 1-n-hexadecil-2,3-dimetilimidazólio metanossulfonato). Seus efeitos preliminares foram avaliados em modelo de Caenorhabditis elegans. Compostos promissores foram utilizados em formulações de enxaguatório bucal, cuja retenção em modelos de mucosa ex vivo foi investigada. Por fim, o perfil de segurança das formulações mais promissoras foi estabelecido através de toxicidade oral aguda em modelo animal. Os resultados demonstraram que sais imidazólicos, especialmente C16MImCl e C18MImCl, exibem significativa atividade fungistática, fungicida e antibiofilme contra diversas cepas de Candida spp. As formulações desenvolvidas apresentaram boa retenção tecidual. Os estudos de toxicidade revelaram um perfil de segurança aceitável para as formulações testadas em concentrações elevadas, delineando uma janela terapêutica promissora. Esta pesquisa avança no campo do conhecimento sobre o uso de sais imidazólicos, apontando uma nova abordagem no manejo da candidíase oral.

Infections caused by Candida spp., especially oral candidiasis, represent a public health challenge aggravated by growing resistance to conventional antifungals and biofilm formation. This scenario underscores the need for new effective and safe therapeutic strategies. The present thesis aimed to evaluate the antifungal and antibiofilm potential of imidazolium salts against Candida species and develop and characterize topical formulations with an acceptable safety profile for oral use. The methodology comprised a systematic review with meta-analyses to consolidate existing literature. Subsequently, in vitro studies evaluated the fungistatic, fungicidal, and antibiofilm activity of selected imidazolium salts (C10MImCl – 1-n-decyl-3- methylimidazolium chloride; C16MImCl – 1-n-hexadecyl-3-methylimidazolium chloride; C18MImCl – 1-n-octadecyl-3-methylimidazolium chloride; C16MImMeS – 1-nhexadecyl-3-methylimidazolium methanesulfonate e C16DMImMeS – 1-n-hexadecyl2,3-dimethylimidazolium methanesulfonate). Preliminary effects were evaluated in Caernohabditis elegans model. Promising compounds were incorporated into oral rinse formulations, retention in ex vivo mucosa models were investigated. Finally, the safety profile of the most promising formulations was established through acute oral toxicity testing in an animal model. Results demonstrated that imidazolium salts, especially C16MImCl and C18MImCl, exhibit significant fungistatic, fungicidal and antibiofilm activity against diverse Candida spp. strains. The developed formulations showed good tissue retention. Toxicity studies revealed an acceptable safety profile for the tested formulations at elevated concentrations, delineating promising therapeutic window. This research advances in the field of knowledge of imidazolium salts usage, pointing towards a novel approach in the management of oral candidiasis.