Efeito do exercício físico sobre a memória aversiva e parâmetros inflamatórios no processo de envelhecimento e na isquemia cerebral global

Abstract

O objetivo desta tese foi avaliar o efeito do exercício físico sobre a memória aversiva e parâmetros inflamatórios no processo de envelhecimento e na isquemia cerebral global em ratos Wistar. Para isso foram realizados três experimentos. No primeiro, ratos de 3 meses de idade foram submetidos a exercício (corrida esteira, 20 minutos por 2 semanas) ou mantidos sedentários. Foram avaliados o desempenho na tarefa de esquiva inibitória e os níveis de COX-2, PGE2 e de receptores E-prostanóides (EP1-3) no hipocampo de ratos em diferentes tempos após a última sessão de exercício. O exercício induziu alterações tempo-dependentes sobre a via da COX-2, especificamente, aumentou os níveis de COX-2 e dos receptores EP4 e EP2 e diminuiu os níveis de PGE2. Além disso, uma correlação positiva entre o desempenho no teste da memória aversiva e os níveis de COX-2 foi observada. No segundo experimento, ratos de 3 e 20 meses foram submetidos ao mesmo protocolo de exercício. Foram analisados o desempenho na tarefa de esquiva inibitória e parâmetros inflamatórios e epigenético (TNF-α, IL1-β, IL-4, NF-κB e acetilação global da histona H4) no hipocampo de ratos em diferentes tempos após a última sessão de exercício. Foi observado um declínio da memória aversiva associado a um estado pró-inflamatório e uma redução da acetilaçao da histona H4 em ratos velhos. O exercício foi capaz de melhorar a memória, diminuir marcadores pró-inflamatórios e aumentar a acetilação de histona em hipocampo de ratos de 20 meses de idade; além disso, aumentou os níveis de IL-4 no hipocampo de ratos de 3 meses de idade. No terceiro experimento, ratos de 3 meses foram submetidos a isquemia cerebral global e ao mesmo protocolo de exercício. Nós investigamos o efeito do exercício antes e depois da isquemia sobre a sobrevivência celular e a função de células gliais em hipocampo de ratos submetidos à isquemia. Exercício pós-isquemia aumentou a sobrevivência celular e modulou a função das células gliais, especificamente, aumentou a área ocupada por astócitos e diminuiu a área ocupada por células da microglia no giro denteado após isquemia cerebral. Estes resultados sugerem que o exercício físico de corrida em esteira por 2 semanas pode induzir mudanças tempo-dependentes sobre a memória e parâmetros inflamatórios em hipocampo de ratos. Além disso, as respostas do exercício podem ser influenciadas pelo envelhecimento e pela isquemia cerebral.

The aim of this thesis was to study the effect of treadmill exercise on aversive memory and inflammatory parameters in the aging process and global cerebral ischemia in Wistar rats. For this, we made three experiments. In the first, rats of 3 months of age were divided in exercise (running daily for 20 min for 2 weeks) or non-exercised (sedentary) groups. Were analyzed the performance in the inhibitory avoidance task and COX-2, PGE2 and E-prostanoid receptors levels in the rat hippocampus at different time points after the last training session of treadmill exercise. The treadmill exercise causes time-dependent changes on COX-2 pathways function, specifically increased COX-2 and EP4, EP2 receptors levels and decreased PGE2 levels. Moreover a significant positive correlation between aversive memory performance and COX-2 levels was observed. In the second experiment, rats of 3 and 20 months of age were submitted to the same exercise protocol. We analyzed the performance in the inhibitory avoidance task and inflammatory and epigenetic parameters (TNF-α, IL1-β, IL-4, NF-κB and global histone H4 acetylation) in the rat hippocampus at different time points after the last training session of treadmill exercise. It was observed a decline on aversive memory associated to a pro-inflammatory state and reduction on H4 acetylation in aged rats. The exercise ameliorated memory, decreased pro-inflammatory markers and increased histone acetylation in hippocampi of 20-months-old rats; moreover, increased IL-4 levels in hippocampi from young adult rats. In the third experiment, rats of 3 months of age were submitted to global cerebral ischemia and the same exercise protocol. Here, we investigated the effect of both pre and postischemic treadmill exercise on cell survival and glial cells functions in the hippocampus of rats submitted to ischemia. Postischemic exercise increases cell survival and modulates glial cells functions, specifically increased area occupied by astrocyte and decreased area occupied by microglia in dentate gyrus following cerebral ischemia. These results suggest that the treadmill exercise for 2 weeks can lead to time-dependent changes on memory and neuroinflammatory parameters in the rat hippocampus. Moreover, the responses to the exercise can be influenced by aging and cerebral ischemia.