Efeito de antagonistas de receptores NMDA estrasinápticos sobre parâmetros comportamentais e neuroquímicos em ratos submetidos ao modelo experimental de status epilepticus induzido por LiCL-pilocarpina

Abstract

Epilepsias são transtornos neurológicos caracterizados por crises epilépticas recorrentes que resultam da atividade neuronal excessiva, anormal e hipersincrônica. O status epilepticus (SE) é caracterizado por uma crise epiléptica com duração maior que 30 minutos ou crises sucessivas nas quais os níveis de consciência do paciente não são recuperados entre elas. Aproximadamente 50 milhões de pessoas no mundo são portadoras de epilepsia, sendo mais frequente em crianças e idosos. O SE, quando ocorrido durante a infância, pode induzir morte neuronal e levar a alterações comportamentais e cognitivas na idade adulta, sendo que a neurodegeneração pode estar envolvida na gênese dessas alterações. Nesse estudo buscou-se compreender o papel de antagonistas de receptores NMDA extrasinápticos na morte neuronal em animais jovens submetidos ao modelo de SE induzido por LiCl-pilocarpina. Ratos Wistar de 16 dias de vida receberam uma injeção de pilocarpina (60mg/kg i.p.) 12-18h após terem recebido LiCl (3mEq/kg i.p.). Os animais receberam, 15 minutos após a injeção de pilocarpina, injeções de cetamina, antagonista não seletivo de receptores NMDA, ou injeções de antagonistas de receptores NMDA extrasinápticos, CP-101 606 ou CI-1041, para investigação do efeito dessas drogas sobre a morte neuronal induzida pelo SE. Observou-se nesse estudo que o SE induz perda neuronal na região CA1 do hipocampo, amigdala e regiões VM (núcleo ventromedial) e VPM (ventroposteromedial) do tálamo, 7 dias após a convulsão. A administração de cetamina foi capaz de atenuar as crises convulsivas e de prevenir a neurodegeneração. Ao contrário da cetamina, a injeção de antagonistas específicos da subunidade GluN2B de receptores NMDA (CP-101 606 ou CI- 1041) não foi capaz de interromper a convulsão. Foi observada, no entanto, prevenção da morte neuronal com a administração de CI-101 606 na amigdala, no hipocampo e no tálamo. Já a droga CP-101 606 não foi capaz de prevenir a neurodegeneração, o que pode indicar uma diferença farmacológica e/ou cinética na ação desses dois antagonistas de NMDAR.

Epilepsy is a group of neurologic disorders characterized by recurrent seizures that results from excessive, abnormal and hypersynchronous neuronal activity. Status epilepticus (SE) is an epileptic seizure of 30 minutes or successive seizures in which the levels of the patient’s awareness are not recovered between them. There are around 50 million people in the world that are epileptic and the children and elderly’s population are the most affected. When SE occurs during childhood can lead to neuronal death and to behavioral and cognition problems in adulthood. Neuronal death can be considered the cause for these alterations observed in epileptic patients. One this study we aimed to investigate the effect of extra-synaptic NMDA receptors antagonists on neuronal death in young rats submitted to SE induced by LiCl-pilocarpine. Young Wistar rats (16 days old) received pilocarpine injection (60mg/kg i.p.) 12-18h after LiCl (3mEq/kg i.p.) injection. Fifteen minutes after pilocarpine injection, animals received ketamine, a non-selective NMDAR antagonist, or extrasynaptic NMDAR antagonists, CP-101 606 or CI-1041, to investigate the effect of these drugs on neuronal death induced by SE. It was observed, on this study, that SE induced on young rats leads to an expressive neuronal loss on CA1 hippocampal subfield, MePV amygdala subfield and VM (ventral medial nucleus) and VPM (ventral posteromedial nucleus) thalamus subfield, 7 days after SE. Ketamine administration was able to moderate the epileptic seizures and to prevent neuronal death. In contrast with ketamine treatment, specific GluN2B NMDAR subunit antagonists (CP-101 606 or CI-1041) couldn’t stop the epileptic seizure. However, neuronal death on amygdala, hippocampus and thalamus was prevented with CI-1041 administration. CP-101 606, on the other hand, wasn’t able to prevent neuronal death, what can indicate a pharmacological and/or kinetic difference of both NMDAR antagonists.