Estudo de aspectos comportamentais, metabólicos e neuroquímicos envolvidos na regulação do consumo de alimento palatável em animais manipulados no período neonatal

Abstract

A manipulação neonatal leva a uma série de alterações comportamentais e neuroendócrinas na vida adulta. Sabemos de nossos estudos anteriores que animais manipulados no período neonatal ingerem mais alimento palatável em relação a animais controle em uma tarefa de comportamento alimentar, sendo que o consumo de ração padrão não é diferente entre os grupos. Neste estudo, buscamos investigar as origens desse efeito sobre o comportamento alimentar, assim como descrever suas características, seu tempo de aparecimento e possíveis fatores causais e interferentes. Vimos que ratos manipulados apresentam uma curva de saciedade definida e resposta de saciedade ao recebem sacarose antes do teste, assim como menor nível plasmático de grelina. Demonstramos que animais manipulados no período neonatal apresentam maior incentivo para busca da recompensa do alimento doce numa tarefa de corredor, porém demonstram menor condicionamento de preferência de lugar e menor reação hedônica ao sabor doce, assim como menor metabolismo dopaminérgico no núcleo acumbens. Vimos também que o efeito da manipulação neonatal é evidente apenas se os animais são testados após a adolescência. A exposição precoce ao doce ou a um ambiente novo aumenta o consumo de animais controles semelhantemente à manipulação neonatal, eliminando as diferenças entre os grupos. Na adolescência, animais manipulados no período neonatal ingerem menos doce que animais controle, sem diferenças na hidrólise do ATP, ADP ou AMP no núcleo acumbens. Na vida adulta, animais manipulados no período neonatal consomem mais doce e apresentam menor hidrólise de AMP, um passo limitante para a síntese de adenosina. Verificamos ainda a interação entre a manipulação neonatal e a exposição ao estresse crônico variável (ECV) na vida adulta, observando que animais manipulados apresentam alterações basais como menor ganho de peso, maior consumo de doce, menor tempo de imobilidade no nado forçado, menor atividade da enzimaNa+,K+-ATPase no hipocampo e maior na amígdala. Os efeitos do estresse crônico (menor ganho de peso, exacerbação do consumo de doce e diminuição da atividade da enzima no hipocampo, na amígdala e no córtex parietal) são menos marcantes neste animais. Por fim, vimos que animais filhos de mães altamente cuidadoras têm alterações semelhantes às encontradas nos animais manipulados, sendo que possivelmente os achados da manipulação sobre o comportamento alimentar pode ser explicado pelo aumento do cuidado materno. Concluímos que as alterações do comportamento alimentar em ratos adultos manipulados no período neonatal possivelmente é resultado de uma interessante interação da atividade de vias homeostáticas (grelina) e hedônicas (dopamina) no núcleo acumbens; outras intervenções na infância como a exposição precoce ao doce ou a ambientes novos e até mesmo o aumento natural do comportamento materno alteram o consumo de doce na vida adulta. A manipulação neonatal, por suas características comportamentais e neuroquímicas, pode ser um interessante modelo para estudo de neuropsicopatologias como a esquizofrenia, a depressão e os transtornos alimentares. A compreensão dos mecanismos pelos quais experiências precoces na vida influenciam na saúde do adulto tem implicações para a identificação de populações de risco e introdução de medidas preventivas.

Neonatal handling leads to several behavioral and neuroendocrine alterations in adulthood. We know from our previous studies that neonatal handled animals have increased ingestion of palatable food in a behavioral feeding task compared to intact animals, although the consumption of standard lab chow is not different between the groups. In this study, we aimed to investigate the origins of this effect on feeding behavior, as well as to describe its characteristics, timing and possible causal and interfering factors. Handled rats presented a better defined satiation curve, an increased satiation response to sucrose ingestion prior to the test and decreased plasmatic ghrelin levels. We showed that neonatally handled rats demonstrate an enhanced incentive salience for sweet food in a runway task, but are less prone to show conditioned place preference and have less evident hedonic reaction to sweet food as well as lower dopaminergic metabolism in the nucleus accumbens. We also identified that the effect of neonatal handling is evident only if the animals were habituated and tested after puberty. The precocious exposure to sweet food or to a new environment increases the sweet food ingestion in intact animals with the same magnitude as it does in neonatally handled rats, diluting the differences between the groups. In the puberty, neonatally handled rats eat less sweet food than intact rats, having no differences in the hydrolysis of ATP, ADP or AMP in the nucleus accumbens. In adulthood, neonatally handled rats eat more sweet food and have a decreased hydrolysis of AMP, a step-limiting reaction to the formation of adenosine. We verified the interaction between neonatal handling and the exposure to a chronic variable stress in adulthood, observing that neonatally handled rats have some alterations at the baseline such as lower weight gain, increased sweet food ingestion, decreased immobility time in a forced swimming task, lower activity of Na+,K+-ATPase in the hippocampus and higher in the amygdala. The effects of the chronic variable stress (lower weight gain, increased sweet foodingestion and a decrease in the enzyme activity in the hippocampus, amygdala and parietal cortex) are less evident in neonatally handled rats. At last, we saw that pups reared by mothers exhibiting high intensities of maternal care have the same pattern of alterations as neonatally handled rats do, suggesting that the findings on feeding behavior after neonatal handling can possibly be explained by an effect of the increased maternal care. We conclude that the alterations found on feeding behavior in neonatally handled rats in adulthood are possibly resultants from an interesting interaction between homeostatic and hedonic pathways’ actions in the nucleus accumbens; other types of intervention in infancy such as the exposure to sweet food or to a new environment or even the natural variation in maternal care levels can influence feeding behavior later in life. Neonatal handling, for its behavioral and neurochemical characteristics, can be an interesting model to study neuropsichopathologies such as schizophrenia, depression and eating disorders. The comprehension of the mechanisms through which early life experiences influences adult health has implications to the identification of populations at risk and introduction of preventive measures.