Efeitos do tratamento com lítio e/ou estradiol sobre um modelo de estresse crônico variado

Abstract

A exposição ao estresse está envolvida na gênese e prognóstico de inúmeros transtornos neuropsiquiátricos. Em modelos animais, o estresse crônico variado é um paradigma que modela sintomas de depressão e ansiedade. Há também evidência de que determinadas formas de estresse sejam neurotóxicas. Sais de lítio são usados há mais de meio século no manejo de transtornos de humor e, recentemente, tem se demonstrado propriedades neuroprotetoras deste íon. Hormônios estrógenos também estão envolvidos na regulação de uma série de funções fisiológicas, de programações comportamentais, e acredita-se que exibam propriedades neuroprotetoras. Com o objetivo de avaliar os efeitos comportamentais e a possível interação entre as três intervenções, delineamos o seguinte experimento: ratas Wistar entre 90 e 120 dias de vida, ooforectomizadas, pesando entre 160 e 220g, foram divididas em grupos de estressadas e controles; cada grupo subdividiu-se em ratas recebendo ração normal ou com lítio; finalmente cada subgrupo foi novamente dividido em ratas recebendo ou não reposição hormonal (17-β-estradiol na forma de implante subcutâneo de liberação lenta). Por um período de 40 dias submeteram-se os animais, diariamente, em horários e com duração variados, a um dentre sete estressores: imobilização, imobilização a baixa temperatura, nado forçado, luz piscante, barulho, isolamento e inclinação das caixas-moradia. Após esse período os animais foram testados nas seguintes tarefas comportamentais: campo aberto, labirinto em cruz elevado, tarefa de comportamento alimentar (desenhada por nosso laboratório em que se quantifica consumo de alimento palatável), teste de latência para retirada da cauda e labirinto aquático de Morris. Observou-se a evolução do peso dos animais nesse período e, após o sacrifício, aferiu-se o peso das glândulas adrenais e as concentrações plasmática e eritrocitária de lítio. Nossa hipótese era a de que a administração de lítio e/ou estrógeno preveniria os efeitos do estresse sobre os parâmetros comportamentais citados e de que se observariam interações entre estrógeno, lítio e estresse quanto aos mesmos parâmetros. Houve um efeito do estresse em reduzir o tempo nos quadrados centrais do campo aberto e o tempo de permanência nos braços abertos do labirinto em cruz, em relação ao tempo total, o que foi interpretado como efeito ansiogênico. A reposição com estrógeno aumentou: [1] o tempo de permanência (relativo e absoluto) no braço aberto do labirinto em cruz, interpretado como efeito ansiolítico e [2] o número de cruzamentos na tarefa do campo aberto e o consumo de alimento palatável, o que sugere um possível efeito antidepressivo. Os sais de lítio aumentaram a ingestão de alimento doce – sugerindo efeito antidepressivo – e reduziram o número de reações de orientação no campo aberto, o número de entradas total e nos braços fechados do labirinto em cruz – efeito inibitório sobre a atividade exploratória. Houve interações entre estresse, lítio e estrógeno bem como entre estresse e estrógeno e estrógeno e lítio isoladamente em relação a diversas medidas comportamentais. As três intervenções reduziram o peso dos animais ao término do período. Conclui-se que na tarefa do labirinto em cruz a administração de estrógeno protegeu contra os efeitos do estresse e que as intervenções lítio, estrógeno e estresse possivelmente compartilham, ao menos em parte, alvos bioquímicos comuns. Este fato é de relevância clínica na medida que o sexo do paciente poderá influenciar na resposta à farmacoterapia e na vulnerabilidade ao estresse.

Stress exposure is involved in the genesis and prognosis of various neuropsychiatric disorders. In animal models, chronic mild stress models symptoms of depressive and anxiety disorders. There is also evidence that stress may be neurotoxic. Lithium salts have been used for more than half a century in the treatment of affective disorders and, recently, neuroprotetive properties of this ion have been demonstrated. Estrogens are involved in regulation of physiologic functions and behavioral programs and it is believed that they may also have neuroprotective properties. With the aim of evaluating the behavioral effects of the three interventions and a possible interaction among them the following experiments were designed. Female Wistar rats, 90-120 days-old, 160-220g of weight, were ooforectomized and allocated in groups of stressed and controls; each group was subdivided in rats receiving normal or a lithium-containing chow; finally, each group was subdivided in rats receiving or not hormonal replacement (17-β-estradiol). For a 40 days period animals were exposed daily, in a unpredictable way, to one of seven stressors: restraint, restraint at 4oC, forced swimming, flashing light, noise, isolation and inclination of home cage. After this time animals were tested in the following behavioral tasks: open field, elevated plus maze, measurement of palatable food intake, tail-flick and Morris’ water maze. Weight of animals was observed during this period; weight of adrenals, serum and erythrocyte lithium concentrations were measured after decapitation. Our hypothesis was that lithium and/or estrogen administration will be preventive against stress effects on the behavior and that interactions among estrogen, lithium and stress will be observed. Stress reduced the time in the central squares of the open field and the relative time spent in the open arms of plus maze and this was interpreted as an anxyogenic effect. Estrogen replacement increased: [1] time (absolute and relative) spent in the plus maze open arm, interpreted as anxyolitic effect and [2] number of crossings in the open field and palatable food consumption, which suggests a possible antidepressive effect. Lithium salts increased palatable food intake – antidepressive effect –, reduced the number of rearings in the open field, reduced the number of entries (total and in the closed arm) of plus maze – inhibitory effect on the exploratory activity. There were interactions among stress, lithium and estrogen, among stress and estrogen, and among estrogen and lithium in relation to various behavioral measures. All interventions reduced the animal weight at the end of this period. In conclusion, estrogen administration was protective against stress effects in the plus maze task, and the three interventions may share some biochemical targets, which is important in the clinical context, since the patient sex may influence its response to drugs and its vulnerability to stress.