Modelagem farmacocinética-farmacodinâmica da piperacilina em ratos imunodeprimidos infectados com Escherichia coli

Abstract

Objetivos: Avaliar a adequabilidade do modelo farmacocinético-farmacodinâmico (PK-PD) (NOLTING et al., 1996b) para modelar o efeito bactericida da piperacilina (PIP) em ratos Wistar infectados experimentalmente com Escherichia coli ATCC 25922. Metodologia: Experimentos de Farmacocinética: Determinou-se as concentrações plasmáticas totais e livres teciduais de PIP, através de microdiálise (MD), após administração de 240 mg/kg i.v. bolus a ratos Wistar granulocitopênicos (ciclofosfamida) infectados no músculo esquelético (105 UFC/mL) com E. coli. As amostras de plasma e de MD foram analisadas por CLAE. As sondas de MD foram calibradas por retrodiálise. Experimentos de Farmacodinâmica: Os animais imunodeprimidos e infectados foram tratados com PIP nas doses de 120 ou 240 mg/kg, em intervalos de 4/4, 6/6 e 8/8 horas por 24 h. Em tempos pré-determinados, os animais foram sacrificados (n = 3/tempo), o músculo infectado foi retirado, homogeneizado e o número de UFC/mL foi determinado em placas de ágar-sangue, após diluições sucessivas. Um grupo não tratado foi utilizado como controle. Modelagem PK-PD: A partir dos dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos obtidos, avaliou-se efeito de morte bacteriana em função do tempo com o auxílio do programa de regressão não-linear SCIENTIST® v.2.0. Resultados e Discussão: Os parâmetros farmacocinéticos após a administração de PIP (240 mg/kg) foram t½ de 40 ± 8 min; CL de 0,46 ± 0,021 (L/h/kg) e um Vdss de 0,30 ± 0,06 L/kg. O perfil de PIP livre tecidual foi previsto a partir dos parâmetros plasmáticos utilizando ajuste simultâneo dos dados de plasma e tecido e um fator de proporcionalidade de 0,342 ± 0,101. Os parâmetros do modelo PK-PD obtidos foram: EC50 de 1,31 ± 0,27 μg/mL e kmax 1,39 ± 0,20 h-1. Os valores dos parâmetros da modelagem PK-PD obtidos in vivo diferiram dos descritos na literatura para o mesmo antibiótico e bactéria quando simulados in vitro. Conclusões: O modelo Emax-modificado descreveu os perfis de crescimento e morte bacteriana em função do tempo obtidos nas diferentes posologias testadas sendo adequado para modelagem PK-PD da piperacilina nas condições experimentais investigadas.

Purpose: The objective of this study was to model the killing effect of a β-lactam antibiotic, piperacillin (PIP), in neutropenic and E. coli ATCC 25922 infected rats after different dosing regimens using a modified Emax PK-PD model. Methodology: Pharmacokinetic studies: Total plasma and free tissue concentrations of PIP, determined by microdialysis, were investigated after i.v. bolus of 240 mg/kg of the drug to immunecompromised (cyclophosphamide) and E. coli infected (107 CFU) Wistar rats. Microdialysis probes recoveries were determined by retrodialysis. Plasma and tissue samples were analyzed by HPLC. Pharmacodynamic studies: The infected rats were treated with iv bolus PIP 120 mg/kg or 240 mg/kg q8h, q6h, q4h. Three animals were sacrificed at predetermined times up to 24 hours. The infected muscle was removed, homogenized and the number of CFU/mL was determined by plate counting after 24 hours of incubation at 37ºC. A control group without treatment was used. PK-PD modeling: PIP killing effect as a function of time was fitted using the Emax-modified model with the aid of a non-linear regression computer program SCIENTIST® v.2.0. Results and Discussion: The pharmacokinetic parameters determined for PIP 240 mg/kg iv bolus were: t½ of 40 ± 8 min; CL of 0.46 ± 0.021 (L/h/kg) and Vdss of 0.30 ± 0.06 L/kg. Piperacillin free tissue levels were predicted using plasma data ina a simultaneous fitting with a proportionality factor of 0.342 ± 0.101. The parameters derived from PK-PD modeling were: bacterial killing rate (kmax) of 1.39 ± 0.20 h-1 concentration to produce 50% of de maximum effect (EC50) of 1.31 ± 0.27 μg/mL. The PK-PD parameters determined in vivo were different from those reported for the same bacteria and drug in vitro. Conclusions: The Emax model adequately described PIP antibacterial effect in animals for the different dosing regimens investigated.