Estudo sobre os efeitos da guanosina na encefalopatia hepática crônica e na hiperamonemia aguda em ratos

Abstract

A encefalopatia hepática (EH) é um conjunto de manifestações neuropsiquiátricas associada a um quadro de insuficiência hepática. Essas manifestações são atribuídas sobretudo à elevação nos níveis de amônia no Sistema Nervoso Central (SNC), causando distúrbios na homeostase dos neurotransmissores, edema cerebral, neuroinflamação e aumento do estresse oxidativo. A perda de função do fígado pode acontecer de forma aguda ou insidiosa, acarretando diferentes respostas no SNC relacionadas à elevação aguda ou crônica da amônia. Um dos neurotransmissores envolvidos na fisiopatologia desta síndrome é o glutamato, o principal neurotransmissor excitatório do SNC. A excitotoxicidade glutamatérgica está presente em ambas as apresentações da encefalopatia hepática. A Guanosina, um nucleosídeo derivado da guanina, é conhecida por apresentar uma função neuroprotetora no sistema nervoso central, agindo como um antagonista do sistema glutamatérgico através do aumento da captação de glutamato, além de possuir efeitos tróficos e antioxidantes em células neurais. Desta forma, nesta tese, avaliaram-se um modelo de EH crônica (ligação do ducto biliar de ratos); e um de hiperamonemia aguda (administração intra peritoenal de amônia em ratos). No quadro de EH crônica, o tratamento com Guanosina resultou em uma melhora no teste comportamental Y maze, diminuição do glutamato no líquor e redução dos marcadores de estresse oxidativo. Já no modelo de hiperamonemia aguda, quadro muto semelhante à EH aguda, a Guanosina diminuiu o tempo em coma, normalizou as alterações do eletroencefalograma, aumentou a captação de glutamato, normalizou os níveis de glutamato e amônia no líquor, atenuou o estresse oxidativo e diminuiu a mortalidade. Para o nosso conhecimento, os resultados dessa tese são a primeira descrição do efeito neuroprotetor da Guanosina na EH, com importante contribuição para o estudo da doença. Além disso, surge como potencial alternativa terapêutica a ser estudada para quadros de insuficiência hepática grave em que muitas vezes somente o transplante hepático pode evitar uma deterioração neurológica irreversível.

Hepatic encephalopathy (HE) is a neuropsychiatric syndrome associated with liver disease. Increasing of ammonia in the Central Nervous System (CNS) is the main implicated mechanism, resulting in cerebral edema, neurotransmitters disturbance, neuroinflamation and oxidative stress damage. Hepatic insufficiency may be developed suddenly or subtle, resulting in acute or chronic hyperammonemia. Glutamate, the main excitatory neurotransmitter in the CNS plays a major role in the physiopathology of this syndrome. Glutamatergic excitotoxicity is described in both presentations: acute and chronic encephalopathy. As Guanosine plays an important neuroprotective role in the CNS, exerting glutamatergic system antagonism, antioxidant activity and trophic effects on neural cells, in this study, we evaluated the neuroprotective effects of Guanosine on an animal model of hepatic encephalopathy. Initially, we demonstrated that Guanosine was neuroprotective against chronic hepatic encephalopathy (rats were submitted to bile duct ligation) once it has improved a behavioral test performance (Ymaze) and normalized cerebrospinal fluid (CSF) glutamate and brain oxidative stress parameters. Additionally, it was also investigated the Guanosine effects on acute hyperammonemia (rats were injected with ammonium acetate). The treatment was able to decrease oxidative stress damage, reduce glutamate and ammonia levels on CSF, increase glutamate uptake and improve neurological status in rats with severe acute hyperammonemia. Besides, Guanosine prevents death against acute hyperammonemia. Token altogether, we argue that Guanosine neuroprotective effect is related to its ability to antagonizing glutamatergic excitotoxicity by increasing glutamate uptake. Overall, to our knowledge, this is the first study presenting the neuroprotective effects of Guanosine on hepatic encephalopathy. Furthermore it could eventually be developed as a drug useful for helping severe hepatic encephalopathy, which, in many cases, liver transplant is the only alternative.