Avaliação do potencial antiinflamatório e antipirético da N-acetilcisteína sobre modelo de peritonite induzida por Saccharomyces cerevisae

Abstract

A resposta febril é um processo dependente de inflamação, desencadeado pela produção de citocinas pró-inflamatórias a partir de fagócitos ativados. Estes mediadores podem ser liberados na corrente sangüínea ou ainda estimular nervos sensoriais e, desta forma, transmitir o sinal inflamatório até o centro termo controlador cerebral e, assim, elevar a temperatura corporal. A Nacetilcisteina (NAC) é um antioxidante e um precursor de glutationa que modula a sinalização intracelular durante a inflamação, resultando na diminuição da síntese e liberação de moléculas pró - inflamatórias incluindo as citocinas e a prostaglandina E2. Embora a resposta febril dependa de um processo inflamatório estabelecido, e a atividade antiinflamatória da NAC já seja bastante conhecida, ainda pouco se sabe sobre a ação desta pequena molécula em infecções fúngicas e processos como a febre. Desse modo, nesse trabalho, privilegiou-se a investigação dos efeitos da NAC sobre a febre, a resposta inflamatória local (cavidade peritoneal) e sobre a sinalização inflamatória no centro termorregulatório (hipotálamo) induzidas por suspensão de Saccharomyces cerevisae, na dose de 135 mg/kg, i.p. A administração sistêmica da NAC (500 mg/kg, s.c.) preveniu, mas não reverteu a febre induzida pela levedura. Ademais, verificou-se que a NAC produziu um efeito de diminuição da migração leucocitária, do extravasamento plasmático, da liberação de interleucina (IL)-1β e do fator de necrose tumoral (TNF)-α no lavado peritoneal, e, por fim, diminuiu a liberação de IL-1β no tecido hipotalâmico, ressaltando-se a ação do Saccharomyces cerevisae como indutor de todas as respostas referidas. A administração sistêmica de NAC também aumentou o conteúdo de grupos tióis não protéicos presentes no lavado peritoneal e no hipotálamo, ao mesmo tempo em que reverteu a oxidação dos grupos SH no local da inflamação. A administração central de NAC (50 μg, i.t., 120 min depois da admnistração do Saccharomyces cerevisae) também preveniu a febre induzida pelo fermento de padeiro, sem, contudo, alterar a migração leucocitária para a cavidade peritoneal. Finalmente, a administração sistêmica da NAC não alterou a resposta febril provocada por prostaglandina E2(PGE2; 300 ng, i.t.). Logo, estes resultados sugerem, não só um papel anti-inflamatório para a NAC em peritonites causadas por fungos, mas também, uma atividade antipirética que envolve a inibição da liberação da IL-1β no hipotálamo, provavelmente antes da produção de PGE2.

Febrile response is an inflammation-dependent process that started with the production of pyrogenic cytokines by activated mononuclear phagocytes. These mediators are released into bloodstream or stimulate local sensory nerves and transmit the inflammatory signal to the preopticanterior hypothalamic area, the brain thermoregulatory center. N-acetylcysteine (NAC) is an antioxidant and a glutathione precursor that modulates intracellular signaling in inflammatory response resulting in a decreased synthesis and release of pro-inflammatory molecules, including cytokines and prostaglandin E2. However, it is poorly known whether NAC interferes with other inflammation-dependent processes, such as fever. Therefore, in this study we investigated the effects of NAC on fever, local inflammatory response (peritoneal cavity) and inflammatory signalization in thermoregulatory center (hipothalamus) induced by intraperitoneal administration of baker yeast (Saccharomyces cerevisae suspension, 135 mg/kg, i.p.). Systemic administration of NAC (500 mg/kg, s.c.) prevented, but did not revert established fever induced by baker yeast. In addition, NAC decreased leukocyte migration, plasma protein extravasation and decreased tumor necrosis factor (TNF)-α, interleukin (IL)-1β release induced by baker yeast in peritoneal lavage and IL-1 release in hypothalamus. NAC also increased nonprotein thiol content in peritoneal lavage and hypothalamus, and prevented baker yeast-induced decrease of nonprotein thiol content in same samples. The central administration of NAC (50 μg, i.t., 120 min after baker yeast) also prevented baker yeast-induced fever, but did not alter leukocyte migration to peritoneal cavity. In addition, the systemic administration of NAC did not alter the febrile response elicited by prostaglandin E2 (PGE2 300 ng, i.t.). These results suggest an anti-inflammatory role for NAC on yeast-induced peritonitis and that its antipyretic effect may be due to inhibition of inflammatory IL-1β production in hypothalamus.