Análise molecular do gene IDUA em pacientes brasileiros com Mucopolissacaridose tipo I e distribuição mundial das mutações mais comuns

Abstract

A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença autossômica recessiva causada por mutações no gene α-L-iduronidase (IDUA), resultando na ausência da enzima lisossomal de mesmo nome e consequente acúmulo de glicosaminoglicanos (GAGs). Há mais de 200 mutações patogênicas descritas nesse gene e o perfil mutacional varia consideravelmente entre os países. Neste estudo, foi feita a análise molecular de 92 amostras de DNA, representando a maior amostra analisada de pacientes brasileiros com MPS I. Além disso, as frequências alélicas de outros países foram analisadas para melhor entender a composição da nossa população e a distribuição no mundo das mutações mais comuns. Trinta e nove mutações foram identificadas na amostra, sendo 12 delas novas: c.78delC, c.159-1_-23del, p.Gln125*, p.Trp175*, c.590-6ins4G, c.763delC, c.973-1G>A, p.Asp349Glu, p.Asn350Lys, p.Lys384Asn, c.1403-12_- 4delCAGGCCCCG e c.1522_1525delGAGG. Análises in silico das mutações novas sugerem que elas são provavelmente patogênicas, confirmando o diagnóstico bioquímico e clínico. As mutações p.Trp402* e p.Pro533Arg são as mais frequentes no Brasil, com 38% e 17% dos alelos, respectivamente. A primeira também é a mais frequente na Austrália, América do Norte e em alguns países da Europa, enquanto que a p.Pro533Arg é encontrada principalmente no norte da África e nos países mediterrâneos. O segundo alelo mais frequente no mundo, p.Gln70*, é muito comum na Escandinávia e relativamente raro nos pacientes brasileiros, com apenas 3% dos alelos. Estes resultados revelam a grande heterogeneidade alélica do gene IDUA não apenas nos pacientes brasileiros, mas também entre populações geograficamente próximas, e contribui para o desenvolvimento de estratégias de diagnóstico e tratamento mais eficientes.

Mucopolysaccharidosis type I (MPS I) is an autosomal recessive disease caused by mutations in the α-L-iduronidase (IDUA) gene, resulting in lack of the lysosomal enzyme IDUA and consequent accumulation of glycosaminoglycans (GAGs). There are more than 200 disease-causing mutations reported and the mutational profile varies considerably from country to country. In this study, we conducted molecular analysis of 92 DNA samples, representing the largest cohort of Brazilian MPS I patients examined. Additionally, we analysed allelic frequencies from other countries to better understand the composition of our population and the allele distribution worldwide. Forty-two mutations were identified in our sample and 14 of them are newly described: c.78delC, c.159-1_-23del, p.Gln125*, p.Trp175*, c.590-6ins4G, c.763delC, c.973-1G>A, p.Asp349Glu, p.Asn350Lys, p.Lys384Asn, c.1403-12_-4delCAGGCCCCG and c.1522_1525delGAGG. In silico analysis of novel mutations suggests they are possibly pathogenic, supporting previous biochemical and clinical diagnosis. Among recurrent mutations, p.Trp402* and p.Pro533Arg are the most frequent in Brazil, with 38% and 17% of alleles, respectively. The first is also the major allele in Australian patients and in some European and American countries, while the second is found in the Mediterranean region, mainly North Africa. The second most frequent allele worldwide and highly prevalent in Scandinavia, p.Gln70*, was relatively rare in our sample, with only 3% of alleles. These results reveal the great allelic heterogeneity of IDUA not only in Brazilian patients, which differs from all countries analysed, but also between geographically close populations. The knowledge of the genetic background of MPS I may improve diagnosis and management of patients and families with the disease.