O rato com diabetes mellitus nao-tratado : um novo modelo para estudo da insuficiencia renal aguda induzida por drogas

Abstract

Apesar de várias décadas de pesquisa, a fisiopatologia da insuficiência renal aguda (IRA) não está totalmente esclarecida e continua sendo objeto de intensa investigação científica. Na atualidade, cerca de 25-50% de todos os casos de IRA estão associados a nefrotoxicidade por drogas que usualmente compõem o arsenal terapêutico e diagnóstico. Dentre estas, detacam-se os antibióticos aminoglicosídeos, em especial a gentamicina, pelo uso clínico frequente e associação com o desenvolvimento de IRA no homem. Nos animais, a gentamicina tem sido estudada exaustivamente como protótipo deste grupo de drogas e como modelonefrotóxico de IRA. Estudos elaborados com a finalidade de elucidar a patogênese e a prevenção da IRA induzida por nefrotoxinas têm utilizado uma variedade de modelos animais e de manobras experimentais. Muitas das últimas incluem o uso de diurese osmótica e aquosa, diuréticos e manipulações experimentais ou farmacológicas do sistema renina-angiotensina eprostaglandinas. Quanto à proteção, os resultados têm-se mostrado variáveis. Recentemente, demonstrou-se que ratos diabéticos poliúricos não-tratados apresentam proteção completa, morfológica e funcional, contra a IRA induzida pela gentamicina, e concluiu-se que tal proteção relaciona-se em parte coma diurese osmótica característica dos animais poliúricos diabéticos não tratados, e que também estava associada à menor acumulação renal de gentamicina. Nos estudos apresentados, estendem-se essas observações e demonstra-se que o rato com diabete não tratado exibe proteção completa, morfológica e funcional, contra a IRA induzida pela gentamicina em doses altas (70 mg/Kg/peso/dia) e moderadas (40 mg/Kg/peso/dia). Apresenta também metior toxicidade em resposta a doses maciças (200 mg/Kg/peso/dia). Apesar da proteção depender do estado diabético (fup. 2), ocorreu independentemente de sua duração (Exp.3) e foi associada a menor acumulação cortical renal de gentamicina (Exp. 1,2 c 3), confirmando os estudos anteriores. Ao testarem-se outras nefrotoxinas, observou-se que os ratos diabéticos exibiram uma proteção completa, morfológica e funcional, contra a nefrotoxicidade induzida pelo cisplatinum. Observou-se ainda que o estado diabético não preveniu, mas proporcionou uma melhora da nefrotoxicidade induzida pelo uranil nitrato. Também se constatou que, a despeito das manobras utilizadas, ratos diabéticos jovens e velhos, hidropênicos e não hidropênicos, não exibiram IRA induzida pela administração de meio de contraste radiológico. Neste experimento, os ratos-controle não diabéticos, também não exibiram IRA induzida pela injeção do meio de contraste, concluindo-se que o rato Sprague-Dawley, normal ou com diabete não-tratado, não é o modelo apropriado para estudar a nefrotoxicidade do meio de contraste. Os mecanismos envolvidos, seja na proteção, seja na melhora observada contra IRA induzida pelas nefrotoxinas utilizadas, permanecem por ser esclarecidos. Entretanto, importantes caracteristicas do estado diabético podem ser responsáveis pela proteção exibida por estes animais frente a diferentes nefrotoxinas: 1 - alto índice de filtração glomerular; 2 - diurese osmótica; 3 - supressão do sistema renina-angiotensina; 4 - prostaglandinas; 5 alterações dos fosfolipídeos renais, considerados receptores de membrana ao nível do "brushborder'' do tfibulo proximal para muitas drogas, como a gentamicina. Dessa forma o rato com DM não-tratado apresenta uma série de características que, em conjunto ou separadamente, podem ter atuado como mecanismos protetores contra a IRA induzida pelas diversas nefrotoxinas. O rato com DM não-tratado, portanto é um modelo útil para o estudo da indução e prevenção da nefrotoxicidade induzida por drogas.