Enriquecimento ambiental e acetilcarnitina reduzem a vulnerabilidade aos efeitos deletérios do estresse em peixes-zebra

Abstract

O estresse é uma resposta biológica essencial a vida que ocorre com o objetivo de preparar o organismo para superar situações potencialmente ameaçadoras. Quando essa resposta supera a capacidade adaptativa do organismo, pode gerar efeitos deletérios e predispor o indivíduo a doenças, como os transtornos mentais. Os principais transtornos mentais relacionados com o estresse são o transtorno depressivo maior (TDM), transtorno de ansiedade generalizada (TAG), transtorno bipolar (TB) e transtorno do estresse pós-traumático (TEPT). Essas psicopatologias tem um impacto relevante na vida dos indivíduos e da sociedade, sendo responsáveis por uma grande parcela das taxas de mortalidade e morbidade. Para o tratamento dessas condições existem abordagens não farmacológicas e farmacológicas, porém, ambas ainda apresentam limitações importantes, como eficácia limitada, latência (dias a semanas) para iniciar seus efeitos terapêuticos, importantes reações adversas (sonolência, disfunção sexual, insônia, arritmias, cefaleia, hipertensão, sedação, ataxia) e possibilidade de dependência, tolerância e síndrome de abstinência. Além disso, muitos pacientes não respondem ao tratamento. Portanto, é necessário a busca por novas estratégias terapêuticas inovadoras para tais condições. O enriquecimento ambiental (EA) e a acetilcarnitina (ALC) aparecem como abordagens terapêuticas promissoras. O EA consiste em fornecer intervenções ambientais para estimular diferentes regiões encefálicas, enquanto ALC é um suplemento nutricional utilizado popularmente para melhora do desempenho físico e mental. Assim, o objetivo dessa tese foi gerar dados relevantes sobre o potencial do EA e da ALC para prevenção e tratamento, respectivamente, dos efeitos deletérios induzidos pelo estresse vislumbrando dois contextos terapêuticos diferentes, não farmacológico (EA) e farmacológico (ALC). Para isso, foi realizada a análise dos efeitos de ambas estratégias sobre parâmetros comportamentais e bioquímicos em peixes-zebra (Danio rerio) submetidos ao modelo de estresse crônico imprevisível (ECI). Os resultados são apresentados em 3 capítulos e mostram que ECI induziu comportamento semelhante à ansiedade, estresse oxidativo no encéfalo e aumentou o nível de cortisol do tronco. O protocolo de exposição ao EA durante 21 e 28 dias atenuou as alterações comportamentais e o aumento do nível de cortisol, e preveniu o estresse oxidativo induzidos pelo ECI. Por outro lado, o tratamento com ALC reverteu as alterações comportamentais e o estresse oxidativo induzidos pelo ECI. Esses resultados suportam a validade preditiva do modelo de ECI em peixes-zebra e fornecem novas evidências sobre o papel neuromodulador de EA e ALC. Além disso, esses dados corroboram com o potencial neuroprotetor de ambas estratégias para o tratamento dos efeitos deletérios induzidos pelo estresse, contribuem para elucidar seus mecanismos de ação e fornecem dados preliminares para estimular o avanço de estudos clínicos.

Stress is an essential biological response to life that occurs in order to prepare the body to overcome potentially threatening situations. When this response exceeds the adaptive capacity of the organism, it can generate deleterious effects and predispose the individual to diseases, such as mental disorders. The main stressrelated mental disorders are major depressive disorder, generalized anxiety disorder, bipolar disorder and post-traumatic stress disorder. These psychopathologies have a relevant impact on the lives of individuals and society, accounting for a large portion of mortality and morbidity rates. For the treatment of these conditions, there are nonpharmacological and pharmacological approaches, but both still have important limitations, such as limited efficacy, delayed effect, important adverse reactions (drowsiness, sexual dysfunction, insomnia, arrhythmias, headache, hypertension, sedation, ataxia) and possibility of the dependence, tolerance and withdrawal syndrome. Also, many patients do not respond to treatment. Therefore, the search for new innovative therapeutic strategies for such conditions is necessary. Environmental enrichment (EE) and acetyl-L-carnitine (ALC) appear as promising therapeutic approaches. EE consists of providing environmental interventions to stimulate different brain regions, while ALC is a nutritional supplement used to improve physical and mental performance. Thus, the purpose of this work was to generate relevant data on the potential of EE and ALC for prevention and treatment, respectively, of the stressinduced deleterious effects, looking at two different therapeutic contexts, nonpharmacological (EE) and pharmacological (ALC). For this, we analyzed the effects of both strategies on behavioral and biochemical parameters in zebrafish (Danio rerio) subjected to unpredictable chronic stress (UCS) model. The results are presented in 3 chapters and show that UCS induced anxiety-like behavior, oxidative stress in the brain and increased trunk cortisol level. Exposure EE protocol for 21 and 28-day attenuated behavioral changes and the increased cortisol levels, and prevented oxidative stress induced by UCS. On the other hand, ALC treatment reversed behavioral changes and the oxidative stress induced by UCS. These results support the predictive validity of the UCS model in zebrafish and provide new evidence on the neuromodulatory role of EE and ALC. Moreover, these data corroborate with the neuroprotective potential of both strategies for the treatment of stress-induced deleterious effects, contribute to elucidate their mechanisms of action and provide preliminary data to stimulate the advancement of clinical studies.