Investigação dos mecanismos envolvidos na ativação astrocitária na sepse aguda
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Data
2019Autor
Orientador
Nível acadêmico
Doutorado
Tipo
Resumo
A sepse é caracterizada por um severo processo inflamatório, globalmente disseminado, que compromete diversas funções vitais ao organismo. O acometimento do sistema nervoso central (SNC) nessa patologia está relacionado a um aumento na sua taxa de mortalidade. Os biomarcadores utilizados atualmente na clínica não são suficientemente sensíveis para detectar essas complicações da sepse de maneira precoce, falhando em antecipar o início do tratamento e diminuir a morbimortalidade. O entendimento d ...
A sepse é caracterizada por um severo processo inflamatório, globalmente disseminado, que compromete diversas funções vitais ao organismo. O acometimento do sistema nervoso central (SNC) nessa patologia está relacionado a um aumento na sua taxa de mortalidade. Os biomarcadores utilizados atualmente na clínica não são suficientemente sensíveis para detectar essas complicações da sepse de maneira precoce, falhando em antecipar o início do tratamento e diminuir a morbimortalidade. O entendimento dos danos causados pela sepse no SNC vai muito além do simples estudo da função neuronal, sendo evidente o envolvimento das células gliais nos seus mecanismos patológicos. Nesse sentido, os astrócitos desempenham um papel crucial na resposta neuroimune e no controle da homeostasia energética cerebral, porém sua participação durante a sepse permanece negligenciada. Essa tese buscou elucidar alterações na funcionalidade dos astrócitos e identificar os eventos sistêmicos responsáveis pela reatividade astrocitária durante a fase aguda de sepse. Nossos resultados sugerem que o modelo de ligação cecal e perfuração (LCP) reproduz o perfil sorológico de aminoácidos observado em pacientes com encefalopatia associada à sepse (EAS). Adicionalmente, correlações entre o perfil de aminoácidos entre o soro e o líquido cefalorraquidiano foram observadas. Demonstramos também que a cultura de astrócitos reflete características observadas in vivo durante a sepse, representando um modelo adequado de estudo para essa patologia. Além disso, a análise de transcriptoma humano evidenciou um acometimento de vias associadas ao metabolismo energético em pacientes com sepse. Consistentemente, nosso modelo de LCP demonstrou uma substancial diminuição no metabolismo de glicose cerebral, acompanhado de um decréscimo no metabolismo glutamatérgico. Finalmente, observamos que mediadores liberados pelas células sanguíneas mononucleares (PBMCs) são capazes de promover uma ativação astrocitária acompanhada por déficit no metabolismo energético durante a sepse, fenômeno com envolvimento direto da via da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K). Com os resultados obtidos nessa tese nós avançamos na compreensão dos mecanismos pelo qual a inflamação sistêmica impacta na funcionalidade cerebral, indicando potenciais alvos para futuras intervenções terapêuticas. ...
Abstract
Sepsis is a heterogeneous life-threatening dysfunction presenting high mortality rates caused by a dysregulated host response. When the central nervous system (CNS) is affected, sepsis promotes permanent cognitive impairment, therefore increasing mortality rates. The biomarkers currently available are not sufficient sensible in the clinical settings to be used as sepsis-associated encephalopathy (SAE) predictors. Thus, the implementation of better biomarkers of SAE is of high interest, as it wo ...
Sepsis is a heterogeneous life-threatening dysfunction presenting high mortality rates caused by a dysregulated host response. When the central nervous system (CNS) is affected, sepsis promotes permanent cognitive impairment, therefore increasing mortality rates. The biomarkers currently available are not sufficient sensible in the clinical settings to be used as sepsis-associated encephalopathy (SAE) predictors. Thus, the implementation of better biomarkers of SAE is of high interest, as it would improve differential diagnose and early therapeutic intervention. Beyond sepsis-induced neuronal dysfunction, glial cells response has been gaining considerable attention with microglial activation as a key player. By contrast, astrocytes role during acute sepsis is still underexplored. Astrocytes are specialized immune-competent cells involved in the brain surveillance and energetic metabolism homeostasis. Based on that, this thesis aimed to evaluate the alterations in astrocyte functionality and the systemic triggers of astrocyte reactivity during the acute stage of sepsis. Our findings demonstrated that CLP model recapitulates serum data available from clinical studies regarding amino acid profile in the acute stage of SAE. Importantly, we also identified amino acid correlations between serum and cerebrospinal fluid (CSF). Additionally, we demonstrated that astrocyte culture reflects the characteristics observed in vivo during sepsis, being a reliable tool to study this pathology. Transcriptome analysis suggested multiple changes in energy signaling pathways in the blood of septic patients. In the CLP model, we identified widespread brain glucose hypometabolism along with reduced capacity of taking up glutamate. Also, by exposing astrocytes to mediators released by PBMCs from CLP animals, we reproduced the energetic failure observed in vivo. This phenomenon seems to be partially mediated by the phosphatidylinositol 3- kinase (PI3K) pathway. In summary, this thesis improves the understanding of the mechanisms by which systemic inflammation impacts on brain functionality, indicating potential targets for therapeutic intervention. ...
Instituição
Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Instituto de Ciências Básicas da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica.
Coleções
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Ciências Biológicas (4059)Bioquímica (883)
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