Avaliação da maturidade endometrial em ciclo espontâneo e estimulado com citrato de clomifeno : uma coorte pareada

Abstract

Introdução: Apesar dos recentes avanços nas técnicas de reprodução assistida, as taxas de implantação e nascimento permanecem baixas. Embora a qualidade embrionária seja considerada o principal determinante do sucesso da implantação, a maturidade e a receptividade endometrial também são fatores importantes a serem considerados. Contudo, o que precisamente constitui um endométrio receptivo permanece incerto. Objetivo: O objetivo deste estudo é investigar se o citrato de clomifeno altera a maturidade endometrial em pacientes inférteis. Métodos: Em uma coorte prospectiva e pareada acompanhamos um ciclo espontâneo e um ciclo estimulado com citrato de clomifeno através de ultrassonografias transvaginais para determinar o dia da ovulação. Em ambos os ciclos, quatro amostras de sangue foram coletadas para determinar as concentrações séricas de FSH, LH, Estradiol e Progesterona (BS1 - na fase proliferativa inicial, BS2 - na fase proliferativa média, BS3 - após a ovulação, e BS4 - na fase lútea média). Uma biópsia endometrial foi realizada cinco dias após a ovulação em ambos os ciclos e enviada ao laboratório de anatomia patológica para análise e classificação de acordo com os critérios de Noyes. Resultados: Vinte e duas participantes completaram o protocolo do estudo. Houve diferenças significativas no BS3 de FSH (p = 0,001), no BS3 e no BS4 de LH (p <0,001 e p = 0,049, respectivamente), no BS2, BS3 e BS4 de estradiol (p <0,001, p = 0,024 e p <0,001, respectivamente) e no BS3 e BS4 de progesterona (p = 0,028 e p <0,001, respectivamente). Considerando os critérios de Noyes, houve um atraso de um dia na comparação do ciclo estimulado com o ciclo espontâneo (p = 0,004) e um atraso de dois dias na comparação do ciclo estimulado com o dia da biópsia. Conclusão: Este estudo indica que a estimulação ovariana com citrato de clomifeno retarda a maturidade endometrial, podendo prejudicar os processos de implantação embrionária. Os efeitos antiestrogênicos do citrato de clomifeno no endométrio podem ser responsáveis por essa diferença e, para evitar esse efeito, sugerimos considerar a estratégia freeze-all ao utilizar citrato de clomifeno para estimulação ovariana controlada, a fim de minimizar a assincronia endometrial.

Introduction: Despite recent advances in assisted reproduction techniques, implantation and birth rates remain low. Although embryo quality is considered the main determinant of implantation success, maturity and endometrial receptivity are also important factors to consider. However, what precisely constitutes a receptive endometrium remains uncertain. The objective of this study is to investigate if clomiphene citrate alters the endometrial maturation in infertile patients. Methods: In a prospective cohort study, the ovulation of women was evaluated in spontaneous and stimulated cycles with clomiphene citrate. Subjects were submitted to transvaginal ultrasounds to follow the cycle and to determine the day of ovulation. In both cycles, four blood samples (BS1 - at early proliferative phase, BS2 - at mid proliferative phase, BS3 - after ovulation and BS4 - at mid luteal phase) were taken to determine the serum concentrations of FSH, LH, estradiol and progesterone. An endometrial biopsy was performed five days after ovulation in both cycles and sent to Hospital de Clínicas de Porto Alegre pathology lab for analysis and classification according to Noyes criteria. Results: Twenty-two participants completed the study protocol. There were significant differences in FSH BS3 (p = 0.001), in LH BS3 and BS4 (p < 0.001 and p = 0.049, respectively), in estradiol BS2, BS3 and BS4 (p < 0.001, p = 0.024 and p < 0.001, respectively) and in progesterone BS3 and BS4 (p = 0.028 and p < 0.001, respectively). Considering Noyes criteria, there was a one-day delay when comparing the stimulated cycle with the spontaneous cycle (p = 0.004), and a twoday delay when comparing the stimulated cycle with the biopsy day. Discussion: This study indicates that the ovarian stimulation with clomiphene citrate delays the endometrial maturity, and could possibly impair the implantation process. The antiestrogenic effects of clomiphene citrate in the endometrium may be responsible for this difference and, to avoid this effect, it is suggested to consider the freeze-all strategy when using clomiphene citrate for controlled ovarian stimulation, in order to minimize the endometrial asynchrony.