Modulação do comportamento de células do carcinoma espinocelular oral : influência de fatores químicos e físicos

Abstract

O carcinoma espinocelular oral (CEC) corresponde a 95% dos tumores que acometem a cavidade bucal e apresenta uma taxa de sobrevida em 5 anos de aproximadamente 50%. O tratamento convencional envolve cirurgia, radioterapia e/ou quimioterapia. Todas essas modalidades promovem algum grau de toxicidade e/ou morbidade ao paciente e, em muitos casos, não se mostram totalmente eficientes em impedir a progressão tumoral. Parte deste insucesso clínico se deve à presença de um microambiente tumoral, composto de variantes físicos, químicos e biológicos, o qual é capaz de modular o comportamento das células tumorais, como a migração celular observada durante a metástase. Os compostos que modulam este comportamento, como sais imidazólicos (SI) e polifenois, podem constituir alternativas terapêuticas complementares para melhorar o prognóstico de pacientes. Assim, nessa tese nossa hipótese é que o comportamento agressivo do CEC oral pode ser modulado por elementos físicos do microambiente tumoral e por compostos químicos seletivos. Nesta tese, foram analisados três parâmetros: A) fenótipo migratório das células CEC frente a diferentes durezas do ambiente, B) efeitos de sais imidazólicos sobre o CEC e C) analisar evidências de potenciais compostos para tratamento de câncer. Para o parâmetro A, células de CEC foram tratadas em diferentes graus de rigidez (0.48kPa e 20kPa) na presença/ausência de moduladores da contratilidade celular e submetidos a ensaios de migração. Observou-se que o pré-tratamento em substrato rígido induz maior velocidade de migração celular, o qual se mantém quando a célula é transferida para um ambiente menos rígido. A aquisição desta "memória" mecânica foi dependente da contratilidade celular, indicando potencial terapêutico para prevenir metástases e reincidências. Para o parâmetro B, foi realizado uma triagem de 09 compostos derivados de SI com potencial de afetar o comportamento de células CEC. Observou-se que o composto C16MImCl inibiu a proliferação celular e adesão celular, além de induzir a morte celular, apresentando efeitos semelhantes à cisplatina – substância utilizada como quimioterápico em CEC. Para o parâmetro C, foi conduzida uma revisão sistemática para analisar ensaios clínicos sobre o uso de polifenois no tratamento de tumores. Observou-se que os flavonoides, especialmente flavopiridol, mostraram resultados positivos para os tumores não-sólidos (140 pacientes com resposta completa – RC – e 88 com resposta parcial – RP – entre 615 pacientes em 11 ensaios) do que para tumores sólidos (4 pacientes com RC e 21 com PR entre 525 pacientes em 12 ensaios). Em conjunto, conclui-se a importância de avaliar diferentes parâmetros do microambiente tumoral, e assim, compreendendo a interação entre esses componentes pode-se buscar estratégias de tratamento que obtenham maiores taxas de sucesso.

Oral squamous cell carcinoma corresponds to 95% of tumors that affect the oral cavity and has a 5-year survival rate of approximately 50%. Conventional treatment involves surgery, radiotherapy and or chemotherapy. All of these modalities promote some degree of toxicity and or morbidity to the patient and, in many cases, are not totally efficient in preventing tumor progression. Part of this clinical failure is due to the presence of a tumor microenvironment, composed of physical, chemical and biological variants, which is able to modulate behavior of tumor cells, such as cell migration observed during metastasis. Additionally, compounds that modulate this behavior, such as Imidazolium Salts (IS) and polyphenols, can constitute complementary therapeutic alternatives to improve the prognosis of patients. Our hypothesis is that the aggressive behavior of oral squamous cell carcinoma can be modulated by physical elements of the tumor microenvironment and by selective chemical compounds. In this thesis, three parameters were analyzed: A) migratory phenotype of tumor cells against different stiffness environmental, B) effects of Imidazolium Salts on oral cancer and C) evidence analysis of potential compounds for cancer treatment. For parameter A, OSCC cells were treated at different stiffness degree (0.48kPa and 20kPa) in the presence / absence of cellular contractility modulators and subjected to migration tests. It was observed that pre conditioning on stiff substrate induces a higher rate of cell migration, which is maintained when the cell is transferred to soft environment. The acquisition of this mechanical "memory" was dependent to cellular contractility, indicating therapeutic potential to prevent metastases and recurrences. For parameter B, five IS-derived compounds were screened with the potential to affect the behavior of OSCC cells. It was observed that the compound C16MImCl inhibited cell proliferation and cell adhesion, in addition to induces cell death, presenting effects similar to cisplatin - a substance used as a chemotherapeutic agent in oral cancer. For parameter C, a systematic review was conducted to analyze clinical trials that use polyphenols in the treatment of tumors. It was observed that flavonoids, especially flavopyridol, showed positive results for non- solid tumors (140 patients with complete response - CR - and 88 with partial response - PR - among 615 patients in 11 trials) than for solid tumors (4 patients with CR and 21 with PR among 525 patients in 12 trials). Together, this data demonstrate the importance to evaluate different parameters of tumor microenvironment, and thus, understanding the interaction between these components, we will can look for treatment strategies with greater success rates.