Busca por novos biomarcadores preditivos de resposta a inibidores de checkpoint no câncer de pulmão : explorando dados do The Cancer Genome Atlas em tumores hipermutados

Abstract

As neoplasias de traquéia, brônquios e pulmão são os tipos de câncer que mais causam mortes no mundo, levando a cada ano aproximadamente 1,7 milhões de pessoas ao óbito. Marcadores moleculares (ou biomarcadores) surgiram na última década como uma nova ferramenta para auxiliar na escolha de tratamento para pacientes com adenocarcinoma de pulmão e alterações moleculares específicas. Além das drogas de alvo molecular, mais recentemente foram aprovados novos tratamentos para o CPNPC pertencentes à classe dos imunoterápicos, denominados inibidores de checkpoint imunológicos (Rizvi et al., 2015). Sua prescrição depende da expressão de certos biomarcadores na superfície celular do tumor, como a proteína PD-L1, que se liga ao seu receptor PD-1 em células-T, impedindo sua proliferação. O uso de fármacos anti-PD-1/PD-L1 impede tal ligação, reativando a resposta imune do paciente (Herbst et al., 2014). Porém, mesmo com uma alta expressão de PD-L1, a resposta a inibidores de checkpoint tem variado de 10% - 45% (Garon et al., 2015; Jiang et al., 2017). Novos estudos demonstraram que tumores hipermutados (>10mt/Mb), os quais possuem uma maior chance de apresentarem neoantígenos, tendem a responder bem ao uso de inibidores de checkpoint, independente da expressão de PD-L1 (Ramalingam et al., 2018). Apesar do uso promissor da carga mutacional para a seleção de pacientes que se beneficiarão da imunoterapia, o diagnóstico ainda é custoso, uma vez que demanda sequenciamento completo de exoma ou ainda painéis com um número muito elevado de genes (Roszik et al., 2016). Portanto, biomarcadores com aplicação clinica que sejam indicadores de maior sensibilidade à imunoterapia ainda são escassos. O presente trabalho tem como objetivo identificar novos biomarcadores potencialmente associados com uma maior ou menor carga mutacional em pacientes diagnosticados com adenocarcinoma de pulmão. Para isso, dados do TCGA (the human genoma câncer atlas) foram explorados e 47 genes selecionados como drivers foram submetidos à análises de bioinformática a fim de relacionar a carga mutacional dos tumores com mutações sem genes drivers junto com a co-ocorrência de mutação no gene TP53. Este perfil de co-ocorrência de mutações evidenciou que mutações em TP53 e drivers selecionados podem ser bons indícios de biomarcadores de alta taxa tumoral e perfil de hipermutação.