S-Adenosilmetionina induz estresse oxidativo em fígado de ratos jovens

Abstract

Introdução: A deficiência da enzima S-adenosil-homocisteína hidrolase é um erro inato do metabolismo do ciclo da ureia, e os pacientes apresentam creatina quinase sérica e atividade de transaminases elevadas, hipermetioninemia, bem como altas concentrações sanguíneas de S-adenosilmetionina (AdoMet) e S-adenosilhomocisteina. As manifestações clínicas incluem atraso psicomotor, epilepsia, microcefalia, hipomielinização, miopatia, hepatopatia e defeitos de coagulação. Intervenções alimentares para melhorar a qualidade de vida dos pacientes não são eficazes, indicando a urgência do esclarecimento da fisiopatologia envolvida nesta doença. Dessa forma, o objetivo do presente trabalho foi investigar os efeitos in vitro da administração de AdoMet sobre parâmetros de estresse oxidativo em fígado de ratos jovens e avaliar os danos causados. Métodos: Foram utilizados ratos Wistar machos com trinta dias de vida, que foram eutanasiados e o fígado foi isolado e homogeneizado para obtenção do sobrenadante, o qual foi incubado por 1 hora com AdoMet em diferentes concentrações (2-4mM), para posterior avaliação dos parâmetros de homeostase redox. Resultados: A AdoMet induziu aumento na produção de espécies reativas de oxigênio (oxidação de 2',7'-diclorofluresceína), lipoperoxidação (níveis de malondialdeído, MDA), e oxidação proteica (formação de grupamentos carbonila), além de reduzir os níveis defesas antioxidantes (níveis de glutationa reduzida, GSH). Além disso, o aumento dos níveis de MDA e a redução dos níveis de GSH pela AdoMet foram atenuados pelo antioxidante melatonina. Conclusão: O presente estudo demonstrou que a AdoMet, o principal metabólito acumulado na deficiência da S-adenosil-homocisteína hidrolase, induz estresse oxidativo em fígado de ratos jovens, representando um possível mecanismo deletério do dano hepático nessa doença.

Introduction: The deficiency of the enzyme S-adenosylhomocysteine hydrolase is an inborn error of metabolism of the urea cycle, and patients present elevated serum creatine kinase and transaminase activity, hypermethioninemia, as well as high blood concentrations of S-Adenosylmethionine (AdoMet) e S-Adenosylhomocystein. Clinical manifestations include psicomotor delay, epilepsy, microcephaly, hipomielization, myopathy, hepatopathy and coagulation defects. Dietary interventions to improve patient outcomes have failed, indicating the urgency of clarifying the pathophysiology involved in this disease. The aim of the present work was to investigate the in vitro effects of AdoMet administration on oxidative stress parameters in rat liver and to evaluate the damage caused. Methods: Thirty-day-old Wistar rats were used, euthanized and the liver was isolated and homogenized to obtain the supernatant. After 1 hour of incubation with AdoMet (2-4mM), the redox homeostasis parameters were evaluated. Results: AdoMet induced an increase in the production of reactive oxygen species (2',7'-dicloroflurescein oxidation), lipid peroxidation (malondialdehyde levels, MDA) and protein oxidation (formation of carbonyl groups), besides reducing the levels of tissue antioxidant defenses (reduced glutathione levels, GSH). The increase in MDA concentrations and the reduction of GSH levels by AdoMet were attenuated by the use of melatonin. Conclusion: The present study demonstrates that AdoMet, the major metabolite that accumulates in S-adenosylhomocysteine hydrolase deficiency, induces oxidative stress in liver of young rats, representing a possible deleterious mechanism of hepatic damage in this disease.