Biologia de sistemas aplicada a possíveis novas associações de múltiplos genes na osteogênese imperfeita

Abstract

Osteogênese imperfeita (OI) é um grupo de doenças ósseas com heterogeneidade fenotípica e genética. Atualmente, apresenta uma classificação de 21 tipos estando associada à diferentes genes. Acredita-se que ainda existam outros genes e variantes que podem estar associadas a OI. Assim, o objetivo do presente estudo foi buscar associações de múltiplos genes com OI. Foram utilizadas análises de interação de rede, expressão e co-expressão gênica, métodos de bioinformática aplicados a biologia de sistemas para processar os dados. A primeira abordagem realizada com genes relacionados aos principais fenótipos de OI, conforme dados disponíveis no HPO, acabou gerando uma rede de interação muito grande e pouco conclusiva. Seguimos para uma segunda abordagem, em que analisamos a co-expressão gênica de osteoblastos comparada a células mesenquimais. Ao analisar as vias de GO e KEGG dos genes co-expressos já associados à OI se destacaram ontologias de ossificação e vias de adesão focal. Por fim, verificamos a expressão diferencial dos genes em ossos de camundongo. Ao cruzarmos a lista dos genes diferencialmente expressos com os genes relacionados a ossificação e adesão focal encontramos 13 genes presentes em ambos, COL1A1, COL1A2, CREB3L1, MMP2, FBN2, IHH, COL11A2, COL2A1, COL11A1,SOX9, SATB2, PHEX e GLI2. Os três primeiros genes já são associados à OI, no entando, os demais seriam possíveis candidatos a serem associados, sendo necessário estudos in vivo e funcionais para averiguar a hipótese.

Osteogenesis imperfecta (OI) is a group of bone disorders with phenotypic and genetic heterogeneity. Currently, 21 types of OI is classified and associated with different genes. It has been suggested that there are other genes and variants that may be associated with OI. Thus, the objective of the present study was to search for associations of multiple genes with OI. To generate the data, network interaction, gene expression and co-expression, bioinformatics techniques applied to systems biology were performed. The first approach was carried out using related genes of the main OI phenotypes and a very large and inconclusive interaction network was generated. We move on to a second approach where we analyzed the gene co-expression of osteoblasts and mesenchymal cells. When analyzing the GO and KEGG pathways of the co-expressed genes previously associated with OI, ossification and focal adhesion stood out. Finally, we verified the differential expression of genes in mouse bones. Crossing the list of differentially expressed genes with genes related to ossification and focal adhesion, we found 13 genes present in both, COL1A1, COL1A2, CREB3L1, MMP2, FBN2, IHH, COL11A2, COL2A1, COL11A1,SOX9, SATB2, PHEX and GLI2. The first three genes are already associated with OI, however, the others would be possible candidates to be associated, requiring in vivo and functional studies to ascertain the hypothesis.